Kondanse 1,4-dihidropiridin türevlerinin sentezi ve L-/T-tipi kalsiyum kanalları üzerine etkileri
Synthesis of condensed 1,4-dihydropyridine derivatives and their effects on L-/T-TYPE calcium channels
- Tez No: 575205
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MİYASE GÖZDE GÜNDÜZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: 1-4-Dihidropiridin, hekzahidrokinolin, kalsiyum kanalları, kovalent bağlanma, moleküler modelleme, 4-Dihydropyridine, hexahydroquinoline, calcium channel, covalent binding, molecular modeling
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 125
Özet
1,4-Dihidropiridinler (DHP) farklı kalsiyum kanal alt tiplerinin önemli blokörleri olup; kardiyovasküler ve nörofizyolojik hastalıklara karşı büyük terapötik değere sahiptir. Bu tez kapsamında, kalsiyum kanallarının selektif veya kovalent inhibitörleri olarak on altı adet DHP temelli hekzahidrokinolin türevlerinin tasarımı ve sentezi bildirilmiştir. Bu bileşikler (HM1-16), 4,4-dimetil-l,3-siklohekzandion, sübstitüe salisilaldehit, uygun alkil asetoasetat (benzil asetoasetat veya 2-(metakriloiloksi)etil asetoasetat) ve amonyum asetatın reaksiyonuyla, mikrodalga ışıması altında modifiye Hantzsch reaksiyonuna göre elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları, IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumu ile karakterize edilmiştir. Ayrıca, HM8 ve HM12'nin öngörülen kimyasal yapıları X-ışınları analizi ile de aydınlatılmıştır. Hedef bileşiklerin L- ve T-tipi kalsiyum kanalları akım inhibisyon oranı patch clamp tekniği kullanılarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, bileşiklerin ester yan zincirine Michael akseptör grubu getirilmesiyle kalsiyum kanallarının kovalent inhibitörlerinin elde edilebileceğini ilk kez göstermiştir. Bileşikler ile L-tipi kalsiyum kanalının DHP bağlanma bölgesi içindeki sistein amino asiti (Cys1492) arasındaki öngörülen kovalent bağlanma; doking, farmakofor analiz ve glutatyon reaktivite testiyle desteklenmiştir.
Özet (Çeviri)
1,4-Dihydropyridines (DHPs) are crucial blockers of different calcium channel subtypes and have great therapeutic value against cardiovascular and neurophysiologic conditions. In this thesis, the design and the synthesis of sixteen DHP-based hexahydroquinoline derivatives as either selective or covalent inhibitors of calcium channels are reported. These compounds were achieved by the reaction of 4,4-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, substituted salicylaldehyde, appropriate alkyl acetoacetate (benzyl acetoacetate or 2-(methacryloyloxy)ethyl acetoacetate) and ammonium acetate via modified Hantzsch reaction under microwave irradiation. The structures of the compounds were characterized by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectra. Also, the proposed chemical structures of HM8 and HM12 were evaluated by X-ray analysis. The percentage of L- and T-type calcium channel current inhibition of the target compounds was determined by patch clamp technique. The obtained results showed that the covalent inhibitors of calcium channels could be achieved for the first time by introducing a Michael acceptor group into the ester side chain of the compounds. The proposed covalent binding between the compounds and the cysteine amino acid (Cys1492) within the DHP binding pocket of L-type calcium channel was supported by docking and pharmacophore analysis as well as a glutathione reactivity assay.
Benzer Tezler
- Synthesis of condensed 1,4-dihydropyridine derivatives and evaluation of their calcium channel modulating and antioxidant activities
Kondanse 1,4-dihidropiridin türevlerinin sentezi ve kalsiyum kanal modülatör ve antioksidan aktivitelerinin araştırılması
AHMED SAMİR ELKHOULY
Doktora
İngilizce
2014
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RAHİME ŞİMŞEK
- Kondanse 1,4-dihidropiridin türevlerinin sentezi ile antimikrobiyal ve antioksidan etkileri üzerinde çalışmalar
The studies on synthesis of condensed 1,4-dihydropyridine derivatives and their antimicrobial and antioxidant activities
ECE BAYDAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN CİHAT ŞAFAK
- Kondanse 1,4-dihidropiridin türevleri ve kalsiyum kanalları üzerine etlileri
Condensed 1,4-dihydropyridine derivatives and their effects on calcium channels
BAHADIR BÜLBÜL
Yüksek Lisans
Türkçe
2008
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RAHİME ŞİMŞEK
- Kondanse 1,4-dihirdopiridin türevlerinin antioksidan kapasitelerinin elektrokimyasal yöntemle incelenmesi
Investigation of antioxidant capacities of condensed 1,4 dihydropyridine derivatives by electrochemical method
FUNDA ÇORBACIOĞLU
- Kondanse 1,4-dihidropiridin türevleri ve kalsiyum modülatör etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on fused 1,4-dihydropyridine derivatives and calcium modulator activities
FIRAT AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. CİHAT ŞAFAK