Investigation of the pathogenic basis of NEK1-linked amyotrophic lateral sclerosis and discovery of a potential treatment that prevents protein aggregation through targeted destruction
NEK1 bağlantılı amyotrofik lateral sklerozun patojenik temelinin araştırılması ve hedefli yıkım yoluyla protein kümelenmesini önleyen potansiyel bir tedavinin keşfi
- Tez No: 603039
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ALİ RİZA UMUT ŞAHİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Nöroloji, Molecular Medicine, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarda motor nöronların kaybıyla karakterize edilen bir nörodejeneratif hastalıktır. 30'dan fazla genin ALS patogenezi ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Yakın geçmişte, araştırmacılar erken DNA hasar yanıtı ve hücre döngüsü kontrolününde içinde olduğu süreçlerde görev yapan bir kinaz olan NEK1 üzerinde yeni mutasyonlar tanımladı. Ancak NEK1 mutantlarının nasıl ALS'ye yol açtığı bilinmemektedir. Bu çalışmamızda, ALS hastalarında yaygın olan bir NEK1 varyantı tNEK1'in hücre içi lokalizasyonunun bozulduğunu ve çekirdek içerisinde hapsolduğunu ortaya çıkardık. Bu durum tNEK1'in iki adet nükleer dışa gönderim sinyalini kaybetmesinden kaynaklanmaktadır. tNEK1 dramatik bir şekilde çözünürlüğünü kaybetmekte, birçok ALS vakasında yaygın olarak görülen hücre içi protein agregatları (kümelenmeleri) oluşturmaktadır. tNEK1, Promyelositik Lösemi (PML) Nükleer Cisimlerinde (NC) toplanmaktadır. PML NC'ler içlerine giren proteinler üzerinde Ubikitin benzeri modifikasyonlar gerçekleştirir ve protein yıkımını tetiklerler. Bu bağlamda, tNEK1'in de şiddetli bir biçimde SUMO (küçük ubikitin benzeri modifiye edici) denilen bir modifikasyona uğradığını gösterdik. İnterferon alfa (IFN) gibi PML NC formasyonu ve aktivitesini arttıran ilaçların tNEK1'in PML NC'lere çağrılmasını ve agregat oluşturmaya fırsat bulamadan proteazomda yok edilmesini sağladığını gösterdik. Sonuç olarak, çalışmamızda bir NEK1 mutantının ALS'ye nasıl yol açabileceğine ışık tuttuk ve IFN'i tNEK1 bağlantılı ALS vakalarında potansiyel bir tedavi olarak belirledik.
Özet (Çeviri)
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a debilitating neurodegenerative disease with dismal prognosis, characterized by motor neuron loss in the patients. More than 30 genes have been reported to be involved in ALS pathogenesis. Most recently, researchers identified novel mutations on NEK1, a kinase that functions in several processes including cell cycle control and early DNA damage response. However, how mutant NEK1 drives ALS pathogenesis is hitherto unknown. Here we reveal that a NEK1 variant commonly found in ALS patients, truncated NEK1 (tNEK1), displays altered subcellular localization and is trapped in the nucleus due to the loss of two nuclear export signals in the mutant form. We show that tNEK1 displays massive loss of solubility, forming dramatic intracellular aggregates, a phenomenon commonly seen in most ALS cases. Nuclear tNEK1 is recruited in Promyelocytic Leukemia (PML) Nuclear Bodies (NBs) which act as catalytic chambers that promote Ubiquitin-like modifications and initiate protein degradation; consistent with this, we found that tNEK1 undergoes massive modification by Small Ubiquitin-Like Modifier (SUMO). Drugs that enhance PML NB biogenesis and function, such as interferon alpha (IFN), promote tNEK1 recruitment in PML NB, its post-translational modifications and subsequent destruction by the proteasome, likely before it gets a chance to aggregate. In conclusion, in our study we shed light on how a NEK1 mutant might drive ALS pathogenesis, and identify IFN as a potential treatment for tNEK1-linked ALS cases.
Benzer Tezler
- Investigation of the functional effects of the msh2 a733t variant of uncertain significance identified in the turkish population
Türk popülasyonunda bulunan klinik önemi bilinmeyen msh2 a733t varyantının protein fonksiyonu üzerine etkilerinin araştırılması
CEREN ÇİFTÇİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
İstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
Yükleniyor...
- Farklı kombu çaylarının antioksidan özellikleri ve bazı gıda patojenleri üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the antioxidant properties of different kombucha and their effects on some food pathogens
ZEYNEB TUBA KAYGUSUZ
- Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan hastalarda NLRP2, NLRP7 ve KHDC3l gen varyasyonları ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship of KHDC3L NLRP2, NLRP7 and gene variations in patients with recurrent pregnancy loss history
NETZAT MOUSTAFA
- Retinitis pigmentoza ve bipolar bozukluk arasındaki ilişkinin incelenmesi
Investigation of the relationship between retinitis pigmentosa and bipolar disorder
AYŞEN PEHLİVAN
Doktora
Türkçe
2024
Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- İdiyopatik jeneralize epilepsi tanısı alan olguların yeni nesil dizileme yöntemi ile genetik etiyolojisinin araştırılması
The investigation of the genetic etiology in idiopathic generalized epileptic disorders by next generation sequencing technique
ENGİN ATLI