Peyronie hastalığına sahip olgularda tüm ekzom dizileme (TED) ile genetik etiyopatogenezin araştırılması
Investigation of genetic etiopathogenesis in patients with peyronie's disease by whole exome sequencing (TED)
- Tez No: 959071
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MURAT DURSUN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Üroloji, Urology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Üroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 121
Özet
Giriş ve Amaç: Peyronie hastalığı (PH), penisin tunika albuginea tabakasında fibröz plak oluşumu ile karakterize, lokalize ve benign bir fibrotik durumdur. Klinik olarak iyi tanımlanmış olmasına rağmen, etiyolojisi ve patogenezine ilişkin bilgiler hâlen tam olarak aydınlatılamamıştır. Hastalığın başlangıcı, ilerleyişi ve olası kalıtsal yönlerini belirleyen moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmezliğini korumaktadır. Bu çalışmada, bireyleri PH'ye yatkın hâle getirebilecek germline varyantların araştırılması yoluyla mevcut bilgi düzeyinin genişletilmesi amaçlanmaktadır. Ayrıca, fibrotik doku yeniden yapılanmasında rol oynayan moleküler ve sinyal yolaklarının aydınlatılmasına odaklanılarak, hastalığın patogenezinde etkili olabilecek yeni mekanizmaların ortaya konulması ve genetik etmenlerin belirlenmesi hedeflenmektedir. Metod: Bu çalışma, Ocak-Eylül 2024 tarihleri arasında İstanbul Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı Androloji Bilim Dalı'nda takip edilen ve Peyronie hastalığı tanısı almış, 18 yaş üzeri 30 erkek hastayı içermektedir. Katılımcılar, birinci veya ikinci derece akrabalarında benzer semptomların olup olmadığına bakılmaksızın çalışmaya dahil edilmiştir. Birinci aşamada, yazılı bilgilendirilmiş onam formunu imzalayan tüm bireylere Tüm Ekzom Dizileme (TED) uygulanmıştır. İkinci aşamada ise, TED ile saptanan olası patojenik varyantlar doğrulanmış ve kalıtım paternleri, mevcut aile bireylerinde ve benzer klinik bulgular sergileyen ikinci derece akrabalarda Sanger dizileme ile gerçekleştirilen segregasyon analizi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: Geliştirilmiş 150'den fazla geni içeren kişiselleştirilmiş gen panelimiz temelinde, her bireyde binin üzerinde tespit edilen genetik varyant arasından ortalama 20'den fazla aday gen belirlenmiştir. Anahtar biyolojik yollaklarla ilişkili gen varyantlarında oldukça anlamlı düzeyde zenginleşme saptanmıştır (p < 4,12E-105). İşlevsel önceliklendirme kriterleri doğrultusunda, her vaka için bir öncü aday gen tanımlanmıştır. Ailevi Peyronie hastalığı (PH) kohortunda, potansiyel olarak ilişkili üç gende (NOS3, LAMB2 ve LAMA5) üç patojenik varyant tespit edilmiştir. Sporadik kohortta ise 12 aday gen tanımlanmıştır: COL4A1, COL4A2, COL5A1, COL6A3, PLOD1, ELN, MMP14, TGFB1I1, TGFB2, PDE3B, ITGB1 ve NOS2. Bu muhtemel PH ilişkili genler, ekstrasellüler matriks (ECM) organizasyonu ve kollajen biyosentezi, elastin ve ECM yeniden yapılanması, hücre sinyalleşmesi, fibrozis regülasyonu, integrin-aracılı sinyal iletimi, nitrik oksit sentaz aktivitesi ve vasküler fonksiyon gibi fibrotik patogeneze doğrudan katkı sunan biyolojik süreçlerde işlevsel olarak zenginleşmiştir. Bu genetik varyantlar, PH tanısı almış erkek bireylerde ilk kez rapor edilmiştir. Sonuç: Bu çalışmada tanımlanan aday gen varyantları, Peyronie hastalığının (PH) moleküler temeline dair önemli bilgiler sunmaktadır. Elde edilen veriler, hasta grubunda gözlemlenen genetik heterojeniteyi vurgulamakta ve hastalığın klinik seyri ile tedaviye dirençteki bireysel farklılıkların anlaşılmasına katkı sağlamaktadır. Bu değişkenlik, bazı hastaların tedaviye neden yanıt vermediğini açıklamada yardımcı olabilecek potansiyel biyolojik mekanizmaları ortaya koymaktadır. Bulgularımızın, PH patogenezinin daha rafine bir şekilde anlaşılmasına olanak tanıyacağı, aynı zamanda tedavi algoritmalarının yeniden şekillendirilmesine katkıda bulunarak daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine zemin hazırlayacağı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Introduction and Aim: Peyronie's disease (PD) is a localized,benign fibrotic condition characterized by the formation of fibrous plaques in the penile tunica albuginea.Despite extensive clinical recognition,its etiology and pathogenesis remain incompletely understood.The molecular mechanisms driving its onset,progression,and potential hereditary aspects remain elusive.In this study,we aim to broaden the current understanding by investigating germline variants that may predispose individuals to PD. Moreover, we focus on elucidating the molecular and signaling pathways involved in fibrotic tissue remodeling,with the goal of uncovering novel pathogenic mechanisms and identifying genetic factors that contribute to the disease. Methods: This study included 30 male patients over the age of 18 who were diagnosed with Peyronie's disease and followed at the Department of Urology, Division of Andrology, Istanbul Faculty of Medicine between January and September 2024. Participants were enrolled regardless of whether their first- or second-degree relatives exhibited similar symptoms. In the first phase, Whole-Exome Sequencing (WES) was performed on all individuals who provided written informed consent. In the second phase, putative pathogenic variants identified through WES were validated, and inheritance patterns were investigated via segregation analysis using Sanger sequencing in all available family members and, when applicable, in second-degree relatives presenting with similar clinical manifestations. Results: Based on our developed individualized panel comprising over 150 genes,an average of more than 20 candidate genes was identified per patient from among more than a thousand detected gene variants.The gene variants associated with key biological pathways demonstrated highly significant enrichment (p-value < 4.12E-105).The most relevant variants were filtered based on functional relevance and one leading candidate gene was prioritized per case.In the familial PD cohort,we identified three deleterious variants in three potentially relevant genes:NOS3, LAMB2 and LAMA5. In the sporadic cohort,12 candidate genes were implicated:COL4A1,COL4A2,COL5A1,COL6A3,PLOD1,ELN,MMP14,TGFB1I1,TGFB2,PDE 3B,ITGB1,and NOS2.These putative PD-associated genes are functionally enriched in biological processes such as extracellular matrix (ECM) organization and collagen synthesis,elastin and ECM remodeling,cell signaling,fibrosis regulation,integrin-mediated signaling,nitric oxide synthase activity,and vascular function—all of which are critically involved in fibrotic pathogenesis.These gene variants are reported for the first time in men with PD. Conclusion: The identification of candidate gene variants in this study provides valuable insights into the molecular basis of PD.Our results highlight the genetic heterogeneity observed within the patient population,which may help explain variations in disease progression and treatment resistance.This variability could offer insights into why certain patients exhibit resistance to treatment,providing potential explanations for the clinical challenges observed.We hope that these findings will contribute not only to a more refined understanding of the disease but also to the modification of treatment algorithms,ultimately leading to more effective,personalized therapeutic approaches for PD patients.
Benzer Tezler
- Sıçanlarda TGF-Beta ile oluşturulan Peyronie Hastalığı modelinin ereksiyon hemodinamiğine etkisi ve Decorin ile tedavisi
Penile hemodynamics in TGF- Beta induced Peyronie's Disease in rats and its treatment with Decorin
AHMET TEFEKLİ
- Erektil disfonksiyonu olan hastalarda penil doppler ultrasonografi ve shear wave elastografi değerlerinin korelasyonu
Patients with erectile dysfunction penile doppler ultrasonografy and shear wave elastography correlation of values
SERCAN MENGÜÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Radyoloji ve Nükleer TıpSağlık Bilimleri ÜniversitesiRadyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALPASLAN YAVUZ
- Peyronie hastalığı ve konjenital penil kurvatür nedeni ile takip edilen hastaların klinik analiz sonuçlarının normal popülasyon ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmesi
Comparative evaluation of clinical analysis results of patients followed for peyronie's disease and congenital penile curvature with the normal population
VOLKAN DEMİRCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
ÜrolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SELÇUK SARIKAYA
- Peyronie plak indüksiyonu yapılan sıçanlarda androjenin etkisi
Effect of androgen in peyronie plaque induction rats
GÖKTAN ALPTUĞ ÖZ
- Rat Peyronie modelinde intralezyoner baicalein enjeksiyonunun etkisi
The efficacy of intralesional baicalein injection in rat Peyronie's model
KADİR CAN ŞAHİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Ürolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaÜroloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET HAMZA GÜLTEKİN