Peptide drug candidates for pathogenic amyloids
Patojenik amiloidler için aday ilaç peptitleri
- Tez No: 610430
- Danışmanlar: DOÇ. DR. URARTU ÖZGÜR ŞAFAK ŞEKER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 180
Özet
Amiloid fibriller oldukça dayanıklı, düzenli karşılıklı-β yapılı, proteaz degradasyonuna dayanıklı proteinli çökeltilerdir. Tüm amiloidler farklı peptit/protein sekanslarına sahip olmalarına rağmen benzer yapısal özellikler gösterirler. Bazı amiloidler koruma, hücre-hücre iletişimi, protein depolama gibi avantajlı işlevsellikler göstermektedir. Buna rağmen, çoğu amiloidler nörodejeneratif hastalıklar gibi çeşitli ciddi hastalıklarla ilişkilendirilmektedirler. Amiloidler benzer oluşma yolağını takip etseler bile patojenik amiloidler oldukça zorludurlar çünkü oluşumları ikincil yolaklarla desteklenmektedir. Şu ana kadar sadece hastalık durumlarınn semptomlarını maskeleyen ya da semptom gelişmelerini yavaşlatan çeşitli terapetik yaklaşımlar bulunmaktadır. Bununla beraber, farklı yaklaşımlar amiloid agregasyonunu inhibe etmek için farklı yaklaşımlar geliştirilmektedir. Günümüzde, çoğu stratejiler henüz tamamen anlaşılmamış olan ikincil nükleasyonu inhibe etmeği amaçlamaktadır. Bu yüzden, bu tarz yaklaşımlar, ikincil nükleasyon kinetiği ve oluşma mekanizması açısından pek çok zorluklarla karşı karşıya kalmaktadır. Bu nedenle, amiloid agregatlarını oluşturan monomerik amiloid birimlerinin inhibisyonu, hastalık durumu gelişmesinin durdurulması için diğer bir özgül yaklaşım olabilir. Bu tezde, huntingtin, α-sinüklein ve amiloid-β aggregasyonunu durduracak aday ligand peptitler, bakteriyel yüzey gösterimi, maya yüzey gösterimi ve faj gösterimi gibi yüzey gösterim sistemlerinin kullanılmasıyla seçilmişlerdir. Monomerik birimlerin doğru bir şekilde katlanması ve ekspiresyon sonrası agregasyonu, birbirleriyle etkileşmeksizin önlemek için, monomerik amiloid birimler, bakteri ve maya yüzeylerinde ifade edildi. Aday ligand peptitler, M13 faj gösterim kütüphanesi kullanılarak, nörodejeneratif amiloidlere karşı seçildi. İlk olarak, M13 fajının minör kılıf proteini peptit gösterimlerinde ve ligand seçim çalışmalarında yaygın bir şekilde kullanıldığı için, M13 faj gösterim kütüphanesi, temel klonlama metodları kullanılarak, doğal fenotipli M13 bakteriyofajından üretilmeye çalışılmasının yanı sıra, ticari olarak uygun olan M13 faj gösterim kütüphanesi kiti peptit seçimi için kullanılmıştır. Sonuç olarak, protein agregasyonunu, agregasyon yolağının en başında inhibe edilmesi için, minör kılıf proteininde gösterimi yapılan 12-amino asit uzunluğundaki peptiler, nörodejeneratif amiloid proteinlerine karşı seçilmişlerdir.
Özet (Çeviri)
Amyloid fibrils are very stable, ordered cross-β structured, resistant to protease degradation, proteinaceous composits. All amyloids have different peptide/protein sequences although they express similar structural properties. Some of amyloids possess advantageous functionalities such as protection, cell-cell communication, protein storage. However, most of amyloids are associated with various severe diseases such as neurodegenerative diseases. Although amyloids follow similar formation pathway, pathogenic amyloids are challenging since their formations are supported with secondary pathways. Up to now, there were several therapeutic approaches that are only effective in symptoms of disease conditions by masking or slowing down the symptom developments. Nonetheless, different approaches are developed for inhibiting amyloid aggregation. Today, most of the strategies are aiming to inhibit secondary nucleation, which is not fully understood yet. So, such approaches can be faced with lots of challenge in terms of secondary nucleation kinetics and formation mechanism. Thus, inhibition of monomeric amyloid units, which are developed into amyloid aggregates, can be another novel approach for halting disease-condition developments. In this thesis, candidate ligand peptides that cease aggregation of huntingtin, α-synuclein and amyloid-β were selected by using different types of display systems, which are bacterial surface display, yeast surface display and phage display. The monomeric amyloid units of these proteins were expressed on surfaces of bacterial cells and yeast cells in order to expressing monomeric units with a proper folding and avoiding aggregation after expression without interacting with each other. Candidate ligand peptides were selected against neurodegenerative amyloids by M13 phage display library. First, M13 phage display library was tried to be produced from using wild type M13 bacteriophage by basic cloning methods as well as commercially available M13 phage display library kit was used for peptide selection since the minor coat protein pIII of M13 is widely used for peptide display and ligand peptide selection studies. Thus, 12 amino acid-long peptides displayed on the minor coat protein pIII were selected against neurodegenerative amyloids for inhibiting protein aggregation purpose in the very first step of aggregation pathway.
Benzer Tezler
- Development of peptides for targeting TMPRSS2 as drug candidates and targeting spike MHC-II T-cell epitopes as vaccine candidates for COVID-19
COVID-19 ilaç çalışmaları için TMPRSS2 hedefine yönelik, aşı çalışmaları için spike MHC-II T-hücre epitoplarına yönelik peptitlerin geliştirilmesi
GİZEM BEYOĞLU BOZDOĞAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiNanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Karasal aktinomisetlerde yeni ilaç adaylarınıın kimyasal ve genomik olarak taranması
Screening of novel drug candidates in terestrial actinomycetes by using chemical and genomic tools
EKREM KUM
- Antigenic peptide discovery and multi epitope vaccine design of Trichomonas vaginalis pathogen using in silico bioinformatics
Siliko biyoinformatikte kullanılan Trıchomonas vagınalıs patojeninin antijenik peptit keşfi ve çoklu epıtop aşısı tasarımı
IKRAM ESSEBBAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Tıbbi BiyolojiBiruni ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET EFE KÖSEOĞLU
PROF. DR. ELİF SİBEL ASLAN
- İlaç taşıyıcı sistemlerde kullanılmak üzere PEtOx-ko-PEI esaslı nanojel ve Sars-CoV-2 tedavisine yönelik peptit temelli ilaç adaylarının sentez ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of PEtOx-co-PEI-based nanogel for use in drug carrier systems and peptide-based medicine candidates for SARS-CoV-2 therapy
MELİKE ERTEM
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Polimer Bilim ve TeknolojisiMarmara ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLHAN KAYAMAN APOHAN
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- In silico design and modeling of peptidomimetic drug candidates for methionine aminopeptidase 2 enzyme for prevention of cancer
Kanseri engellemek için bilgisayar ortamında dizayn ve modelleme kullanarak metiyonin aminopeptidaz 2 enzimine uygun peptidomimetik ilaç adayları geliştirme
ŞAFAK NAZ ŞENTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyolojiKadir Has ÜniversitesiBiyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ