Geri Dön

Network-based discovery of molecular targeted agent treatments in hepatocellular carcinoma

Hepatosellüler karsinomda hedefe yönelik moleküler ajan tedavilerinin ağa dayalı keşfi

  1. Tez No: 610656
  2. Yazar: RUMEYSA FAYETÖRBAY
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol, Biyoistatistik, Moleküler Tıp, Computer Engineering and Computer Science and Control, Biostatistics, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Enformatik Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 132

Özet

Hepatosellüler karsinom en ölümcül kanserlerden biridir ve en sık görülen primer karaciğer kanseri türüdür. Multikinaz inhibitörü Sorafenib, hepatosellüler kanser tedavisindeki FDA onaylı hedeflenmiş ajanlardan biridir. PI3K/AKT/mTOR yolağı hepatosellüler karsinomun yaklaşık % 51'inde değiştirilir, bu yüzden Sorafenib ve PI3K/AKT/mTOR yolağı inhibitörlerinin sinyal verme seviyesinde nasıl etki ettiğinin anlaşılması, hedefe yönelik terapiler için çok önemlidir ve yan etkilerini (hedef dışı etkiler) ortaya çıkarır. Bu çalışmada biz yedi farklı ajan ve onların kombinasyonu ile tedavi edilen hepatosellüler karsinom hücrelerinin (Huh7 ve Mahlavu) gen ekspresyon profillerini (GEP) kullanıyoruz. Amacımız, ajan tedavilerindeki önemli hedefleri ve modülatörleri moleküler etkileşimlerin düzensizliğini anlayarak ortaya çıkarmaktır. Başka bir deyişle, biz ajanların etki mekanizmasını genler listesinin haricinde bir ağ kaynağında araştırıyoruz. Bu amaçla Califano Lab tarafından geliştirilen DeMAND (Ağ bozulmasına dayalı etki mekanizması belirleme) algoritmasını kullanıyoruz. DeMAND, GEP karşılaştırır ve STRING veri tabanından elde edilen ağırlıklı interaktomdaki özgün etkileşimlerin değişimini değerlendirir. Sonuç olarak, herbir gen ekpresyon profilinden ajana özel 18 ağ yeniden oluşturduk. Bu ağlar içindeki her gen ve etkileşimin değeri bu genlerin kimyasal ağ bozulmasından ne kadar fazla etkilendiğini gösterir. Daha sonra, biz her bir ağda zenginleştirilmiş yolaklar bulduk. İlk olarak tek ajan tedavilerinin ağlarını ve bu ajanların kombinasyonunu karşılaştırdık; yani PI3Ki-α, Sorafenib ve bunların birleştirilmiş tedavi şeklini. Ardından, tüm ağları eşzamanlı olarak karşılaştırdık. Yeniden yapılandırılmış ağların gen düzeyinde ve yolak seviyesinde eşzamanlı karşılaştırması ajan tedavilerinde çeşitli yolak ve proteinlerin yaygın olarak etkilendiğini göstermektedir (örneğin, Wnt, HIF-1, Notch yolakları ve MCM proteinleri, mTOR). Öte yandan, bazı yolaklar sadece belirli bir ajan tedavisinde etkilenir (örneğin, SNARE interaksiyonları).

Özet (Çeviri)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most-deadly cancers and the most common type of primary liver cancer. Multikinase inhibitor Sorafenib is one of FDA approved targeted agents in HCC treatment. PI3K/AKT/mTOR pathway is altered in about 51% of HCC; hence, understanding how Sorafenib and PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors act at signaling level is crucial for targeted therapies and to reveal the off-target effects. In this work, we use gene expression profiles (GEPs) of HCC cells (Huh7 and Mahlavu) which were treated with seven different agents and their combination. Our aim is to reveal the important targets and modulators in agent treatments by inferring the dysregulation of Interactome. In other words, we search for the mechanism of action of the agents in a network context beyond the list of genes. For this purpose, we use the DeMAND (Detecting Mechanism of Action based on Network Dysregulation) algorithm developed by Califano Lab. DeMAND compares GEPs and assesses the change in the individual interactions from weighted interactome obtained from STRING database. As a result, we reconstructed 18 agent-specific networks from each GEPs. Each gene and interaction within these networks have a value signifies how strongly these genes are affected from the chemical network perturbation. Then, we found enriched pathways in each network. We initially compared the networks of single agents and their combination; i.e. PI3Ki-α, Sorafenib and their combined treatment. Then, we compared all networks simultaneously. The simultaneous comparison of the reconstructed networks at gene and pathway levels shows that several pathways and proteins are commonly affected across agent treatments (e.g., Wnt, HIF-1, Notch pathways and MCM proteins, mTOR). On the other hand, some pathways are only affected in a specific agent treatment (e.g., SNARE interactions).

Benzer Tezler

  1. Doksorubisin içeren nanopartiküllerin karaciğer kanseri üzerindeki etkilerinin proteomik çalışmalarla değerlendirilmesi

    Evaluation of the effects of doxorubicin loaded nanoparticles on liver cancer by proteomic studies

    GÜLÇE ÖZMEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoteknolojiEge Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞENAY ŞANLIER

  2. Investigation of novel genes and functional roles in MEFV negative FMF patients through next-generation sequencing

    MEFV negatif ailesel Akdeniz ateşi hastalarında yeni nesil dizileme yöntemiyle özgün genlerin ve işlevlerinin araştırılması

    MERVE ÖZKILINÇ ÖNEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  3. Pluronik esaslı enjekte edilebilir hidrojeller

    Pluronic based injectable hydrogels

    SEVGİ ÖZTOP

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    BiyoteknolojiBezm-i Alem Vakıf Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DENİZ CEYLAN TUNCABOYLU

  4. Pluronik esaslı enjekte edilebilir hidrojeller

    Pluronic based injectable hydrogels

    SEVGİ SEÇER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    BiyoteknolojiBezm-i Alem Vakıf Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DENİZ CEYLAN TUNCABOYLU

  5. Central tunnel as an alternative allosteric site in glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase for potential use as species specific drug targets

    Başlık çevirisi yok

    SERKAN ÇELİKER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    BiyofizikKadir Has Üniversitesi

    Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN