Geri Dön

Investigation of novel genes and functional roles in MEFV negative FMF patients through next-generation sequencing

MEFV negatif ailesel Akdeniz ateşi hastalarında yeni nesil dizileme yöntemiyle özgün genlerin ve işlevlerinin araştırılması

PDF İndir

  1. Tez No: 829145
  2. Yazar: MERVE ÖZKILINÇ ÖNEN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 140

Özet

Sistemik otoinflamatuvar sendromlar, antikorlar veya antijen özgül T-hücreleri olmadan vücutta iltihaplanma ile karakterize edilen bir grup hastalıktır. Otozomal resesif bir kalıtım moduna sahip olan Ailsel Akdeniz Ateşi (AAA) sistemik otoenflamatuvar hastalıklar arasında en yaygın olanıdır. Geniş bir klinik semptom yelpazesine sahip olan AAA hastalığında teşhiş, semptomlara, iltihabi indekslere, kolşisin yanıtına ve genetik analizlere dayanarak konulur. Otozomal resesif geçişli olarak tanımlanmasına ragmen, yaklaşık 30% oranında sadece tek bir alelinde patojenik varyant taşıyan hastaların ve yaklaşık 15-20% oranında ise MEFV geninde hiç patojenik varyant taşımayan hastaların bulunması, AAA hastalığında genetic heterojenitenin önemini ortaya koyar. Sistemik otoinflamatuvar sendromlarda ana problem doğal bağışıklık sistemi tarafından düzenlenen iltihabi yolaklarda görülen düzensizliklerdir. İnflamasyon yolaklarının ana bileşenleri inflamazom kompleksleridir. İnflamazom aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin (örn. interleukin-1β ve interleukin-18) üretimini ve salınımını teşvik eder ve hücre ölümü yollarını indükler. İnflamazom aktivasyonunun düzensizliği, AAA dahil çeşitli otoimmün ve otoinflamatuvar hastalıklarla ilişkilendirilmektedir. AAA patogenezinde MEFV geni tarafından kodlanan pirin proteininin inflamasyondaki rolü önemlidir. Pirin, adaptör protein ASC ile etkileşime girdiği için iltihabi yolakta önemli bir rol oynar. Bu etkileşim ASC oligomerizasyonunu ve kaspaz-1 aktivasyonunu tetikler. Pirin proteininin inflamatuvar yolakta rolü tartışmalıdır. Yapılan ilk çalışmalar, pirinin anti-enflamatuar bir rolü olduğunu ve NALP3 inflamazom bileşenleriyle etkileşim yoluyla kaspaz-1, NF-Kß ve NALP3 inflamazom aktivasyonunu inhibe ettiğini öne sürerken, daha sonraki araştırmalar, potansiyel bir pirin inflamazomu aktivasyonu ile indüklenen inflamasyon cevabının varlığını öne sürmektedir. Pirin inflamazomu, normalde otoinhibe şekilde bulunmaktadır. Bu inhibasyon çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşebilir. Bunlar; PYD domaininin B-Box domaini tarafından maskelenmesi, B30.2 domainin katlanması ve bağlayıcı bölgenin PKN proteinleri tarafından fosforile edilmesi gibi mekanizmalardır. Pirin'in ASC ile etkileşimi, genellikle pirinin protein yapısındaki bu intramoleküler katlanmalar tarafından engellenen PYD domaininin serbest kalmasına bağlıdır. Bu inhibisyon, B30.2 alanındaki mutasyonlar, bağlayıcı bölgeden 14-3-3 proteinlerinin ayrılması veya PSTPIP1'in B-box alanıyla etkileşimi gibi farklı mekanizmalarla aşılabilir. Böylelikle, aktive olan Pirin inflamazomu, prokaspaz- 1 proteinlerinin otokataliziyle aktif kaspaz-1 formunu üretir ve pro-IL-1β'in kesilmesi yoluyla da aktif IL-1β proteininin oluşmasına neden olur. Aktif pirin inflamazomu, AAA, MKD/HIDS ve PAPA gibi bazı otoinflamatuar sendromlarda enflamatuar tepkilere neden olur.Sistemik otoinflamatuar sendromlar, genetik ve klinik heterojenlikle karakterize edilir, bu da farklı tanı koymayı zorlaştırır. Bu tez kapsamında ise, MEFV ekzon 10 mutasyonlar için negatif olan ailevi Akdeniz ateşi (AAA) fenotipli hastalarda inflamasyonla ilişkili farklı genlerin rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmada 43 MEFV negatif AAA tanısı almış hasta, laboratuvarımızda tasarlanan 15 inflamatuvar ilişkili genleri içeren bir panel ile hedefli dizi analizi yöntemiyle tarandı. 43 hastanın 33'ünde otoenflamasyonla ilişkilendirelen genlerde çeşitli varyasyonlar saptanmış olup, 10 hastada ise hiç varyasyon saptanmamıştır. Bu 33 hastanın ise sadece 24'ünde MEFV geni harici diğer inflamatuvar ilişkili genlerde varyasyon saptanmış olup, 9 hastada ise MEFV geninde olan p.R202Q ve p.E148Q gibi Türk toplumunda yaygın olduğu bilinen ve bazen hiçbir semptoma neden olmayan, bazense hastalığın daha hafif seyirli formuna neden olan varyasyonlar saptanmıştır. Yapılan biyoinformatik analizler ışığında, 24 hasta içersinde sadece 14 hastadaki saptanan varyasyonların nadir ve patojenik olabileceğine kanaat getirilmiştir. Bu aday patojenik varyasyonların bulunduğu genler; NOD2, PSTPIP1, PLCG2, NLRC4, CARD14, NLRP3 ve IL10RA olarak bildirilmektedir. NLRP3 geninde bulunan aday patojenik varyant ise klinisyenler ile yapılan değerlendirme sonrasında hastanın klinik tanısını AAA (FMF)'den CAPS sendromuna değiştirmiştir.Yukarda verilen bu genler çeşitli otoinflamatuvar ve immün yetmezlik sendromları ile ilişkilidir ve bu genlerin ürettiği proteinlerin pirin proteini ile aynı inflamatuar yolaklarda görev alması, inflamasyonla ilişkili farklı genlerdeki varyasyonların da AAA hastalığının patogenezini etkileyebileceğini ve AAA benzeri hastalar için çeşitli klinik semptomlara neden olabileceğini düşündürmektedir. 3 kuşak boyunca AAA/MKD benzeri bir fenotipe sahip olan ve hiçbir MEFV veya MVK patojenik varyantı taşımayan bir ailede PSTPIP1 geninde nadir bir patojenik varyant olan p.Arg228Cys tespitiyle birlikte bu varyantın etkileri üzerine odaklanılmıştır. PSTPIP1 geni üzerinde bilinen iki patojenik varyantla ile ilişkilendirilen PAPA sendromu, eklem ve cilt semptomlarına neden olan dominant kalıtsal bir hastalıktır ve bu sendrom eklem semptomları açısından ailesel Akdeniz ateşi (AAA) ile benzerlik göstermektedir. Her iki hastalıkta da nötrofillerle zenginleştirilmiş steril effüzyonlara rastlanmaktadır ancak eklem semptomlarının yanı sıra, PAPA sendromunda AAA'den daha ciddi cilt semptomları görülmektedir, bunlar arasında kistik akne, steril abse ve pürülan ülserler bulunur. Bu cilt semptomları, bir tür nötrofilik dermatoz olarak kabul edilir. Bu çalışmaya katılan aile üyelerinde ise PAPA sendromuyla ile ilişkibilendirilecek herhangi bir cilt tutulumu gözlemlenmemiştir. Bu durum bize hastaların fenotipinin PAPA ile uyuşmadığını göstermektedir. Bu çalışma kapsamında, ilk olarak bu aileden üç hasta ve dört sağlıklı kontrol grubunun PBMC hücrelerinden elde edilen RNA örneklerinde, PSTPIP1, Pyrin ve IL1ß transkript seviyeleri kantitatif PCR metoduyla analiz edildi. Sadece PSTPIP1 transkript seviyeleri hastalarda sağlıklı kontrol grubuna kıyasla önemli bir artış gösterdi (0.2928 ± 0.1324, 0.1481 ± 0.0234). Ancak, hastalar arasındaki transkript seviyeleri de muhtemel yaş ve semptom farklılıklarından dolayı değişkenlik gösterdiği için çok anlamlı bir sonuca varılamadı. Ardından, Pyrin, PSTPIP1 ve IL1ß protein seviyeleri hasta ve sağlıklı kontrol grubunun PBMC hücrlerinden elde edilen protein örneklerinde ELISA yöntemiyle analiz edildi. Bu üç proteinin seviyeleri hastalarda (66.65 ± 31.81 mg/ml, 44.78 ± 17.47mg/ml, 201.6 ± 63.54 mg/ml) sağlıklı kontrol grubuna (25.24 ± 7.086 mg/ml, 20.45 ± 4.213 mg/ml, , 150.5 ± 15.22 mg/ml) kıyasla daha yüksekti, fakat bu ortalama yüksekliğin en büyük nedeni ailedeki en genç ve en ağır semptomlara sahip olan hastanın protein seviyelerinin yüksek olmasıydı. xxv PSTPIP1 genindeki p.Arg228Cys varyantının tespiti, bu varyantın bilinen Pyrin- PSTPIP1 interaksiyonuna olası etkisi ve AAA patogenezindeki rolü hakkında sorular ortaya çıkartmıştır. PSTPIP1 ve pirin proteinlerinin bağlanmasının artmasının pirin inflamazomunu aktive etmesiyle, inflamatuar yanıtların düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. İn vitro çalışmalar, PAPA sendromu ile ilişkili olan p.A230T ve p.E250Q gibi iki PSTPIP1 varyantının, yabanıl tip PSTPIP1 proteine göre pyrin proteine daha fazla bağlanma sonucu verdiğini göstermiştir. p.Arg228Cys varyantı daha önce literatürde bilinmeyen öneme sahip bir varyant (VUS) olarak rapor edilmiş olsa da, varyantın PSTPIP1-pyrin etkileşimine etkisiyle ilgili yapılan bir çalışma bulunmamaktaydı. Bu nedenle, p.Arg228Cys varyantının FMF/MKD benzeri semptomları olan bu ailedeki hastaların inflamatuar fenotipi üzerindeki etkisini anlamak bizim için önemli hale gelmiştir. p.Arg228Cys varyantı ve bilinen patojenik varyant p.A230T, PSTPIP1 proteininin pirin proteini ile fonksiyonel trimerik kompleksi oluşturmak için önemli olan F-BAR alanında bulunur. PSTPIP1 yapısının hesaplama analizleri, p.Arg228Cys varyantının, zayıf etkileşim ağındaki potansiyel bir kararsızlaştırma ve değişikliğe neden olabileceğini, belli etkileşim ortaklarına (örneğin pirin) daha güçlü bir tercih göstererek yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca çalışmalar, p.Arg228Cys varyantının, normalde bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesi için gereken LYP fosfataz ile azalan etkileşimini ve bu sayede pirin ile artan muhtemel etkileşimlere neden olabileceğini göstermiştir. PAPA sendromuna neden olan p.A230T veya p.E250Q patojenik varyantları olan hastalar ile bu çalışmadaki hastalar arasındaki belirtiler farklıdır ve bunun nedeni, PSTPIP1'nin farklı fosfataz proteinleri ve pyrin proteini ile etkileşim gücündeki çeşitliliktir. Bu tez kapsamında, hastaların PBMC örneklerinde p.Arg228Cys varyantının PSTPIP1 ile pyrin bağlanmasını artırdığı immunçöktürme metoduyla bulunmuştur. Hastaların PSTPIP1 ile çöktürülmüş protein örneklerinde sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek pirin protein seviyeleri gözlemlenmiştir. Hastalarda artan bu PSTPIP1 ve pyrin etkileşiminin, pirin inflamazom kompleksinin aktivasyonuna yol açıp açmadığını anlamak için hastalardan alınan PBMC hücreleri kültüre edilmiş ve hücrelere verilen LPS ve ATP ile inflamasyon indüklenmiştir. Enflamasyon modeli indüklenmiş kültüre edilen PBMC örneklerinden elde edilen hücre lizatlarında, pyrin, PSTPIP1, caspase-1 ve IL1ß protein ifade seviyeleri p.Arg228Cys varyantına sahip hastalarda, PSTPIP1 geninde diğer bir heterozigot varyantı (p.A372V) olan hastaya (hasta kontrol) ve sağlıklı kontrollere kıyasla artış göstermiştir. Ayrıca p.Arg228Cys varyantına sahip hastalarda, inflamasyon-indüklenmiş koşulda (LPS+ATP), PBMC hücrelerinden elde edilen süpernatant örneklerinde de inflamasyon cevabı için gerekli olan kesilmiş kaspaz-1 ve kesilmiş IL1ß seviyeleri diğerlerine göre daha yüksek bulunmuştur. Bu sonuçlar bize bu ailede saptanan p.Arg228Cys varyantının PSTPIP1-pirin etkileşimini arttırdığını ve bu artan etkileşiminin de hastalarda inflamasyon cevabına yol açtığını göstermiştir. Sonuç olarak, AAA tanısı almış fakat MEFV geninde patojenik varyant taşımayan hastalarda diğer enflamasyon-ilişkili genlerin de taranması önemlidir. Bu kapsamda hedefli sekanslama yaklaşımı, AAA fenotipli hastalarda nadir patojenik varyasyonları tespit etmek ve tanımlanan patojenik varyantların da fonskiyonel analizlerini gerçekleştirilmesi sonucu AAA gelişiminin altta yatan moleküler mekanizmasını daha iyi anlamak için yardımcı olabilir.

Özet (Çeviri)

Systemic autoinflammatory syndromes (sAIS) consists of different syndromes in which there is inflammation without any antigen-specific T-cells and autoantibodies presence. Familial Mediterranean Fever (FMF) is the most common sAID, which is an inherited disorder with an autosomal recessive mode of inheritance. FMF has variable clinical symptoms, and diagnosis is based on symptoms, inflammatory indices, colchicine response, and genetic analysis. About 30% of FMF patients carry only one pathogenic variant (monoallelic disease) and 15-20 % of patients do not have any MEFV pathogenic variants, suggesting the genetic heterogeneity of the disease. sAIS are caused by dysregulated inflammatory pathways which play a major role in their pathogenesis. The inflammasomes are the key components of these pathways. When activated, inflammasomes promote the production and release of pro-inflammatory cytokines; interleukin-1β and interleukin-18 and induce cell death pathways. Dysregulation of inflammasome activation has been implicated in various autoinflammatory diseases, including FMF. The pathogenesis of FMF involves the role of pyrin protein encoded by MEFV gene in the inflammatory pathway. Pyrin has a crucial role in the inflammatory pathway via an interaction with an adaptor protein ASC leading to oligomerization of ASC and activation of caspase-1. The functional role of pyrin in the inflammatory pathway is controversial such as; earlier studies suggested that pyrin has an anti-inflammatory role and inhibits caspase 1, NF-Kß, and NALP3 inflammasome activation through interaction with NALP3 inflammasome components, however later research suggested the pyrin-induced inflammatory effect through pyrin inflammasome activation. The Pyrin inflammasome is initially inhibited in several ways, including the PYD domain masking by the B-Box domain, the folding of the B30.2 domain, and phosphorylation of the linker region by PKN proteins. Pyrin and ASC interaction depends on the release of the PYD domain, which is usually inhibited by intramolecular folding of Pyrin. This inhibition can be overcome by various mechanisms, such as pathogenic variants in the B30.2 domain, the release of 14-3-3 protein from the linker region, or the PSTPIP1-B-box domain interaction. The active Pyrin inflammasome leads to the autocatalysis of two molecules of pro-caspase- 1 protein, generating the active form of caspase-1, producing the active form of IL-1β protein via clevage of pro-IL1ß. Active pyrin inflammasome is responsible for inflammatory responses in some autoinflammatory syndromes such as FMF, Mevolanate Kinase Deficiency (MKD/HIDS), and Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne (PAPA) syndrome. sAIDs are characterized by genetic and clinical heterogeneity, which makes differential diagnosis difficult. This thesis aimed to investigate the other inflammation related genes involvement in patients diagnosed with FMF phenotype but negative for the MEFV exon 10 recessive mutations. The study enrolled 43 Caucasian patients with FMF phenotype, 8 of whom had a family member enrolled in the study. Targeted xx sequencing via an autoinflammatory panel designed in the lab, consisting of 15 genes related to autoinflammation, was performed. Different variations on autoinflammation related genes were detected in 33 of the 43 patients, and 24 patients had candidate variations in other inflammatory related genes. However, only 14 of these variations were rare and potentially pathogenic, while the rest were common and not pathogenic. Among the 43 patients, only 8 had MEFV variants, which were known to cause mild phenotype. Therefore, the remaining 10 patients without rare variations on the targeted autoinflammatory panel may be further screened with a broad autoinflammatory/autoimmunity related gene panel in the future. The genes associated with these pathogenic variations were NOD2, PSTPIP1, PLCG2, NLRC4, CARD14, NLRP3, and IL10RA. A possible pathogenic variant on the NLRP3 gene in one patient changed the clinical diagnosis from FMF to CAPS. These genes are associated with various autoinflammatory and immune deficiency syndromes, and their involvement in the same inflammatory pathway suggests that variations on different inflammatoryrelated genes could affect the pathogenesis of FMF disease and provoke diverse clinical symptoms for FMF-like patients. Further investigation focused on the family presenting an autoinflammatory phenotype resembling FMF/MKD over three generations, negative for MEFV/MVK pathogenic variants with a rare pathogenic variant in the PSTPIP1 gene; p.Arg228Cys. PAPA syndrome is a dominant inherited condition that causes joint and skin symptoms. Two pathogenic variants in the coiled-coil domain of PSTPIP1 are responsible for this syndrome, which resembles FMF in terms of joint symptoms. Both conditions cause sterile effusions in the joints that are rich in neutrophils. In addition to joint symptoms, PAPA syndrome also causes more severe skin symptoms than FMF, including cystic acne, sterile abscesses, and purulent ulcers. These skin symptoms are considered to be a type of neutrophilic dermatosis. However, the family members in this study with p.Arg228Cys did not show any skin involvement related to the PAPA syndrome. Firstly, the transcript levels of PSTPIP1, Pyrin and IL1ß were analyzed in three patients and four healthy controls using RNA samples isolated from PBMC cells. Only PSTPIP1 showed an increase in transcript levels in the patients compared to the healthy controls (0.2928 ± 0.1324, 0.1481 ± 0.0234). However, the transcript levels varied due to differences in age and symptoms between the patients. Then the protein levels of Pyrin, PSTPIP1, and IL1ß were analyzed in the patients and healthy controls PBMCs. The protein levels of all three proteins in the patients (66.65 ± 31.81 mg/ml, 44.78 ± 17.47mg/ml, 201.6 ± 63.54 mg/ml) were higher than healthy controls (25.24 ± 7.086 mg/ml, 20.45 ± 4.213 mg/ml, , 150.5 ± 15.22 mg/ml) respectively. The discovery of the p.Arg228Cys variant in the PSTPIP1 gene in this family raises the question about the effect of the variant on the pyrin-PSTPIP1 interaction. PSTPIP1 protein plays a crucial role in regulating inflammatory responses since PSTPIP1 pathogenic variants increase the binding of PSTPIP1 and pyrin, thereby activating pyrin inflammasome. In vitro studies have shown that two PSTPIP1 variants, A230T and E250Q, associated with PAPA syndrome result in increased binding to pyrin protein than the wild-type PSTPIP1 protein. The p.Arg228Cys variant was previously reported as a variant of uncertain significance, but the effect of the variant on PSTPIP1-pyrin interaction was not clear. Thus, understanding how the p.Arg228Cys variant affects the inflammatory phenotype of patients with FMF/MKD-like symptoms is important. The p.Arg228Cys variant and the known pathogenic variant p.A230T are both located on the F-BAR domain, which is important for PSTPIP1 protein to form the functional trimeric complex with pyrin. The computational analyses of the xxi PSTPIP1 structure suggest that the p.Arg228Cys variant may cause a potential destabilization and change in the weak interaction network, leading to a stronger preference for certain interaction partners such as pyrin. Studies have shown that the p.Arg228Cys variant may lead to increased interaction with pyrin and reduced interaction with LYP phosphatase, which is normally required for the regulation of immune responses. The differences in symptoms between patients with the p.A230T or p.E250Q pathgoenic variants causing PAPA syndrome and patients with the p.Arg228Cys variant causing milder autoinflammatory symptoms in the patients in this study may be due to the diverse interaction strength of PSTPIP1 with different phosphatase proteins and pyrin protein. Within the scope of this thesis, it is found that p.Arg228Cys variant appears to increase the binding of PSTPIP1 to pyrin in PBMC samples of the patients. This was indicated by the higher levels of pyrin observed in the IP:PSTPIP1 lanes of our patient samples when compared to healthy controls. The interaction between PSTPIP1 and pyrin was increased in the patients as for P-III-2 1.43 fold and for P-II-1 patient 1.69 fold than HC1, and as for P-III-1 11.7 fold and for P-I-1 14.7 fold than HC2. This increased interaction may lead to hyperphosphorylation of PSTPIP1 and triggering the activation of pyrin inflammasome. Thus, the inflammation model in cultured PBMCs showed increased protein expression levels of pyrin, PSTPIP1, caspase-1, and IL1ß in cell lysates of patients with the p.Arg228Cys variant compared to the patient with a different heterozygote variant (p.A372V) and healthy control in the inflammation-induced condition (LPS+ATP) and secreted caspase1 and IL1ß levels were also found higher in supernatants of patients with p.Arg228Cys variant according to others in the inflammation-induced condition (LPS+ATP). Thus, it is important that other inflammation-related genes involvement should be considered in patients presenting with FMF phenotype negative for MEFV exon 10 recessive mutations. The targeted sequencing approach is useful for detecting rare pathogenic variations in patients with autoinflammatory phenotypes. Further functional analyses of the identified pathogenic variants could be helpful for better understanding the underlying molecular mechanism of FMF development.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    733269

    Investigation of familial multiple sclerosis genetics

    Ailesel multipl skleroz genetiğinin araştırılması

    ELİF EVEREST

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  2. Tez No

    818856

    Functional genetic screens to uncover the roles of chromatin modifiers in IDH-mutant glioma

    IDH-mutant gliomada kromatin değiştiricilerin rollerini ortaya çıkarmak için fonksiyonel genetik taramalar

    FULYA MİNA KÜÇÜKTAŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Moleküler TıpKoç Üniversitesi

    Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı

    PROF. TUĞBA BAĞCI ÖNDER

  3. Tez No

    562019

    Investigation of novel genes in autosomal dominant Behçet syndrome

    Otozomal dominant Behçet sendromunda özgün genlerin araştırılması

    GAMZE TURAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  4. Tez No

    884195

    Generation of CRISPR/Cas9-based disease models and investigation of the molecular mechanisms of regeneration in zebrafish

    CRISPR/Cas9 tabanlı hastalık modellerinin üretilmesi ve zebra balıklarında rejenerasyonun moleküler mekanizmalarının araştırılması

    RAMAZAN UĞUR BORA

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HATİCE GÜNEŞ ÖZHAN

  5. Tez No

    825137

    Molecular, biochemical, functional and structural investigation of the role of aging and cellular senescence in the development of atrial fibrillation

    Yaşlanma ve hücresel senesensin atriyal fibrilasyon gelişimindeki rolünün moleküler, biyokimyasal, fonksiyonel ve yapısal olarak incelenmesi

    ELİF ŞENGÜN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BİRSEL SÖNMEZ UYDEŞ DOĞAN

    PROF. DR. GIDEON KOREN

Geri Dön