Kas invaziv olmayan BCG refrakter mesane karsinomlarında mikrosatellit instabilitesi ve PD-l1 ekspresyonunun araştırılması
Investigation of microsatellite instability and PDl-1 expression in non-muscle invasive BCG refractory bladder carcinomas
- Tez No: 616579
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DUYGU KANKAYA
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Patoloji, Pathology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Patoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 105
Özet
Amaç: Yüksek dereceli kas invaziv olmayan mesane karsinomalarında transüretral rezeksiyon sonrası intravezikal Bacillus Calmette-Guerin (BCG) uygulaması altın standart tedavi yaklaşımıdır. Ancak hastaların %30-45'inde BCG tedavisi başarısız olmakta ve radikal cerrahiye alternatif konservatif tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. PD-1/PD-L1 etkileşimini hedefleyen immün kontrol nokta inhibitörleri, antitümör konak immün yanıtının düzenlenmesinde etkili ve pek çok kanser tipinde gündemde olan umut verici bir tedavi yaklaşımıdır. DNA“mismatch”onarım (MMR) sisteminde defekt sonucunda mikrosatellit instabilitesi (MSI) gösteren tümörlerde immün kontrol noktasını hedef alan tedavilerin daha etkili olduğu saptanmıştır. Çalışmamızda BCG tedavi yanıtı ile PD-L1 ifadesinin rolü ve MSI durumunun ilişkisi incelenerek, immün kontrol nokta inhibitörlerinin BCG dirençli olgularda tedavi seçeneği olma olasılığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca mesane karsinomlarında MSI araştırılmasında immünohistokimya ile PCR yönteminin karşılaştırılması ve MSI-H vakaları gösterecek immünohistokimyasal bulguların belirlenebilmesi planlanmıştır. Materyal ve Metod: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD'nda incelenmiş, yüksek dereceli, Ta/T1 evresinde ürotelyal karsinom tanısı alıp, intravezikal BCG tedavisi uygulanmış hastalardan tedavi yanıtı alınmış 30 hasta ve BCG refrakter kabul edilmiş 29 hasta olmak üzere toplam 59 hasta çalışma grubumuzu oluşturmuştur. İmmünohistokimyasal olarak PD-L1 (SP263), MSH2, MSH6, PMS2 ve MLH1 ekspresyonu araştırılmıştır. PD-L1 ekspresyonu, tümör hücrelerinde ve tümör ilişkili iltihap hücrelerinde (TİİH) değerlendirilmiştir. Tüm immünboyalı kesitler dijital ortamda değerlendirilerek boyanma yüzdeleri hesaplanmıştır. DNA MMR proteinlerinde ayrıca boyanma şiddeti de derecelendirilmiş ve boyanma yüzdesi (%0-100) ile şiddeti (1-3) çarpılarak boyanma skoru hesaplanmıştır. Mikrosatellit analizi için 5 poli-A mononükleotid marker (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 ve MONO-27) içeren Promega (MD1641 MSI Analysis System, Version 1.2) paneli kullanılmış, normal doku ile tümör dokusu arasında mikrosatellit bölge uzunlukları karşılaştırılmıştır. İstatistiksel olarak 0,05'in altındaki p değerleri anlamlı kabul edilmiştir. Sonuçlar: BCG refrakter grup ve BCG tedavisine iyi yanıt veren grup arasında yaş, cinsiyet dağılımı ve tümör evresi açısından anlamlı fark izlenmemiştir; ancak l. propria invazyon derinliği açısından bakıldığında derin l.propria invazyonu gösteren olgularda BCG refrakterliğinin daha yüksek oranda olduğu izlenmiştir (p=0,038). T1 tümörlerde, Ta tümörlere göre TİİH yüksek PD-L1 ifadesi daha sıktır (p=0.008). TİİH'de yüksek PD-L1 ifadesi ile TİİH oranı arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (Pearson korelasyonu: 0,428). BCG refrakter grupta tedavi öncesi ve sonrası biyopsiler arasında, BCG refrakter grup ile BCG tedavisine iyi yanıt veren grup arasında TİİH oranı, TİİH'de ve tümör hücrelerinde PD-L1 ifadesi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Olguların hiçbirinde DNA MMR proteinleri ile total kayıp izlenmemiş; %40,7'sinde en az bir DNA MMR proteininde parsiyel kayıp izlenmiş, bunların büyük kısmının (%70,8) BCG tedavisine iyi yanıt veren grupta olduğu saptanmıştır (p=0,022). En az bir DNA MMR proteininde parsiyel kayıp olması ile yüksek TİİH oranı veya TİİH'de yüksek PD-L1 ifadesi görülmesi arasında bir ilişki saptanmamıştır. 57 olguda DNA fragman analizi ile MSI değerlendirilmiş, tüm olgular mikrosatellit stabil bulunmuştur. Tartışma: Çalışmamız, kas invaziv olmayan mesane kanserlerinin BCG tedavisine yanıtsızlığında, DNA MMR ifadesi, mikrosatellit instabilite durumu ve PD-L1 ifadesi rolünü birlikte araştıran ilk çalışma olma özelliğindedir. Çalışmamızın sonuçları BCG tedavisi direncinde PD-1/ PD-L1 aracılı immün sistemden kaçış mekanizmasının rolü olmadığını düşündürmektedir. Azalmış DNA MMR protein ifadesi BCG tedavisine yanıt verecek olguları belirlemede yol gösterici olabilir, ancak bu sonucun daha geniş vaka serileri ile desteklenmesi gerekmektedir. Mesane karsinomlarında immünohistokimyasal DNA MMR parsiyel ifade kaybı, MSI ile ilişkisizdir ve fokal de olsa DNA MMR ifadesinin görülmesi tümörün MSI olmadığını yüksek olasılıkla göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Aim: Instillation of intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG) following transurethral resection is the gold standard treatment approach for high grade nonmuscle invasive urothelial carcinoma of the bladder (NMIBC). However, in 30-45% of patients, BCG treatment fails, and requirements of new conservative treatment occurs for these patients. Immune checkpoint inhibitor therapy (anti-PD1, anti-PD-L1) is a new therapy option that regulates the antitumoral immune response and has been found to be more effective in the microsatellite instable (MSI-H) / deficient mismatch repair (dMMR) cases. In our study, it was aimed to evaluate the role of PD-L1 expression and MSI status in BCG therapy response and the possibility of immune control point inhibitors as a treatment option in BCG refractory cases. In addition, it was planned to determine the immunohistochemical findings that will show MSI-H cases in NMIBC by comparing the PCR method and the immunohistochemistry method. Material and Methods: This study consist of 59 patients (29 BCG refractory and 30 BCG responsive) who were examined in Ankara University School of Medicine, Department of Pathology and diagnosed as NMIBC with high grade and then intravesical BCG treatment was applied. Expression of PD-L1 (SP263), MSH2, MSH6, PMS2 and MLH1 were investigated by immunohistochemistry. PD-L1 expression was evaluated in tumor cells and tumor associated immune cells (IC). The percentage of staining was calculated on the digitally scanned slides. For DNA MMR proteins, the staining intensity was also graded, and the staining score was calculated by multiplying the percentage of staining (0-100%) and the intensity (1-3). For microsatellite analysis, 5 poly-A mononucleotide markers (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 and MONO-27) were used and microsatellite region lengths were compared between normal tissue and tumor tissue. P values of
Benzer Tezler
- Ürotelyal karsinom varlığı saptanmış ve ardından bacillus calmette-guerin tedavisi uygulanan olgularda tedavi öncesi ve sonrası STAT3, PD-L1 ve PD-L2'nin ekspresyonlarındaki değişimlerin prognostik değeri
The prognostic value of changes in the expressions of STAT3, PD-L1 and PD-L2 before and after treatment in cases with presence of urothelial carcinoma and subsequent bacillus calmette-guerin treatment
AZİZ HAKKI CİVRİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
PatolojiKocaeli ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BÜŞRA YAPRAK BAYRAK
- Yüksek dereceli kas-invaziv olmayan mesane kanserinde PD-L1 ekspresyonunun BCG immünoterapisine direnç gelişmesi ve tümör progresyonuna etkisi
The effect of PD-L1 expression on development of DCG resistance and tumor progression in high-grade non-muscle-invasive bladder cancer
AHMET MURAT AYDIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
ÜrolojiHacettepe ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CENK YÜCEL BİLEN
- CD4+ ve CD8+ T lenfositleri üzerinde eksprese edilen PD-1 transmembran glikoprotein düzeylerinin kas invaziv olmayan mesane kanserinin prognozu üzerine etkisi
Effect of the PD-1 level expressed in CD4+ and CD8+ T lymphocytes on tumor prognosis in non-muscle-invasive bladder cancer
FAHRETTİN ŞAMİL UYSAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
ÜrolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALPER GÖK
- Kas invaziv olmayan orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalarda uzun süreli (En az 1 yıllık) intrakaviter BCG tedavisi ve mitomisin-C ile yapılan uzun süreli (En az 1 yıllık) termokemoterapinin nüks ve progresyon açısından karşılaştırılması
Comparison of BCG maintanence treatment (At least 1 year) with thermochemotherapy by using mitomycin-C (At least 1 year) in patient having mid and high risk non-muscle invasive bladder cancer
AKIN DEMİRLEĞEN
- Kas invaziv olmayan mesane kanserli, intravezikal BCG tedavisi alan hastalarda, rekürrensi öngörmede hematolojik parametreler ile, idrarda T hücresi ve myeloid türevi baskılayıcı hücre oranlarının rolünün araştırılması
Investigation of the role of hematological parameters and urine T cell and myeloid-derived suppressor cell ratios in predicting recurrence in patients with non-muscle invasive bladder cancer receiving intravesical BCG treatment.
MECİT ÇELİK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
ÜrolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖNER ODABAŞ