Geri Dön

Bağımlılıkta gelişen glutamat eksitotoksisitesine bağlı nörodejenerasyonun engellenmesi

Prevention of glutamate induced neurodegeneration in the course of addiction

PDF İndir

  1. Tez No: 617765
  2. Yazar: CANER GEYİK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. DİLEK ODACI DEMİRKOL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Madde Bağımlılığı Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 79

Özet

Madde kullanımının bir sonucu olarak gelişen glutamat uyarımının artması, nörodejenerasyona yol açmakta ve sonuç olarak sinir hücrelerinde yapı-fonksiyon bozuklukları ve hücre ölümü görülmektedir. Glutamat eksitotoksisitesinden temel olarak iyonotropik glutamat reseptörlerinin aktivasyonu, hücre içi oksidatif stresin artması ve mitokondri fonksiyon bozuklukları sorumludur. Sinaptik glutamatın azaltılması, NMDA reseptör antagonistlerinin kullanılması, antioksidan bileşiklerin verilmesi ya da hücre içi antioksidan savunma mekanizmalarının güçlendirilmesi ile eksitotoksisite kaynaklı nörodejenerasyon ortadan kaldırılabilir. Tez çalışması kapsamında, eksitotoksisitenin in vitro koşullarda modellenmesi için nöroblastoma hücre hatları ve primer serebral korteks hücreleri kullanılarak hücre canlılığı ve sitotoksisite testleri yapıldı. Glutamat ile tetiklenen eksitotoksik etkinin giderilmesi için doğal antioksidan bileşikler ve bunları içeren emülsiyonlar kullanılmıştır. Ayrıca, metamfetaminin yol açtığı eksitotoksisite mekanizmalarının aydınlatılması için eksitatör amino asit taşıyıcı protein 3 (EAAT3) mercek altına alınmıştır. EAAT3 proteinin hücre membran lokalizasyonu ile metamfetamin arasındaki ilişki mikroskobik olarak incelenmiş ve mutant EAAT3 kullanılarak protein yapısında sorumlu bölge çalışılmıştır. Ayrıca, bu proteinin glutamat ve sistein taşınımı üzerinden, hücre içi antioksidan savunmalara etkisi incelenmiştir. Elde edilen bulgular ve literatür karşılaştırıldığında, hücre hatları ve glutamat kullanılarak oluşturulan in vitro eksitotoksisite modellerinde, kullanılan çözgen girişiminin ihmal edildiği ve hatalı olarak düşük konstantrasyonların etkin doz olarak verildiği görülmüştür. Yüksek doz glutamat ile devam ettiğimiz modelde, kurkumin ve kurkumin içeren nanoemülsiyonlar, glutamat eksitotoksisitesinin giderilmesinde etkili olmuştur. Bununla beraber, kurkumin içeren nanoemülsiyon, kontrol nanoemülsiyonlar ile karşılaştırıldığında daha etkin olmadığı görülmüştür. Metamfetaminin, sitotoksisiteden ziyade hücre proliferasyonu üzerinde inhibe edici bir etkisi olduğu görülmüştür. EAAT3 proteini incelendiğinde, bu proteinin metamfetamin etkisiyle hücre membranından ayrılarak hücre içine göç ettiği gösterilmiştir. Bunun sonucu olarak da hücre içi sistein alımı mekanizmaları etkilenerek, glutatyon sentezi ve indirgenmiş glutatyon miktarı azalmıştır. Çalışmalar, eksitotoksisitede oksidatif stres gideriminin hedeflenebileceğini göstermiştir. Ayrıca, EAAT3 proteininin hücre içine alımında sorumlu motifinin belirlenmesi daha sonraki çalışmalarda protein-protein etkileşimlerinin aydınlatılmasına ve ilaç etki hedeflerinin belirlenmesini sağlayabilecektir.

Özet (Çeviri)

Increased glutamate stimulation which may be result of drug abuse leads to increased neurodegeneration and as a result structural and functional disorders as well as cell death occurs in neural cells. Activation of ionotropic glutamate receptors, increased intracellular oxidative stress and mitochondrial dysfunction are mainly responsible for glutamate excitotoxicity. Excitotoxicity-induced neurodegeneration can be eliminated by reducing synaptic glutamate, using NMDA receptor antagonists, introducing antioxidant compounds or strengthening intracellular antioxidant defence mechanisms. Within the scope of the thesis, in order to model excitotoxicity in vitro, cell viability and cytotoxicity assays were performed on neuroblastoma cell lines and primary cerebral cortex cells. Natural antioxidant compounds and emulsion containing these compounds ere used to eliminate the excitotoxic effect induced by glutamate. In addition, the excitatory amino acid transporter protein 3 (EAAT3) was examined to elucidate the mechanisms of excitotoxicity caused by methamphetamine. The relationship between the cell membrane localization of EAAT3 protein and methamphetamine was examined by microscopy and the responsible region in the protein structure was studied using mutant EAAT3. Moreover, effect of this protein on intracellular antioxidant defence systems via glutamat and cysteine transport. Comparison of our findings and literature indicates that, in vitro excitotoxicity models using cell lines and glutamate neglect the intervention caused by solvent and thus, result of reporting low concentrations of glutamate as effective dose. Curcumin and curcumin-containing nanoemulsions were effective in removing glutamate excitotoxicity in the preferred model of high-dose glutamate applied in this study. However, curcumin-containing nanoemulsion was not more effective than control nanoemulsions. It was observed that, methamphetamine has an inhibitory effect on cell proliferation instead of direct cytotoxicity. When the EAAT3 protein was examined, it was shown that this protein was translocated from the cell membrane and migrated into the cell by methamphetamine. As a result, cellular uptake mechanisms of cysteine were affected and glutathione synthesis and reduced glutathione levels were decreased. Studies show that, oxidative stress can be a viable target to reduce excitotoxicity. Additionally, identification of the motif responsible for EAAT3 internalization may elucidate future protein-protein interactions and identify drug action targets.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    102787

    Glutamat salınım inhibitörü Riluzol'un farelerde morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesine etkisi

    Başlık çevirisi yok

    HALE ZERRİN ALTUNBAŞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    Eczacılık ve FarmakolojiMarmara Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. LEVENT KABASAKAL

  2. Tez No

    113409

    Farelerde nikotin ile uyarılmış lokomotor duyarlılaşma üzerine kafein ve amfetaminin etkilerinin incelenmesi

    The Effects of caffeine and amphetamine on the nicotine-induced locomotor sensitization in mice

    EYLEM ÇELİK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2002

    PsikolojiHacettepe Üniversitesi

    Psikoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SİREL KARAKAŞ

    DOÇ. DR. TAYFUN UZBAY

  3. Tez No

    509780

    Bingöl ilinde açık işletmetlerde yaygın olarak kullanılan ağır iş makinalarının teknik ve performans incelenmesi

    Technical and performance analysis of heavy duty machines used for open facilities in Bingol

    HARUN ÇAPAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Makine MühendisliğiBingöl Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AHMET BENLİ

  4. Tez No

    586506

    The model of the distribution network of electric vehicle charging stations

    Elektrikli araç şarj istasyonlarının dağıtım şebekesi modellemesi

    YİĞİT RECEP ŞEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Okan Üniversitesi

    Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. RAMAZAN NEJAT TUNCAY

    DOÇ. DR. ÖZGÜR ÜSTÜN

    YRD. DOÇ. DR. ÖMER CİHAN KIVANÇ

  5. Tez No

    611088

    Türkiye kağıt sektörünün dışa bağımlılığı ve hammadde tedarikinin etkisi

    External dependence of paper market in Turkey and the effect of raw material supply

    BURCU POYRAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Ekonomiİstanbul Üniversitesi

    Siyaset Bilimi ve Kamu Yönetimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ERTUĞRUL İBRAHİM KIZILKAYA

Geri Dön