Investigation of autophagy related markers in brain tissue of early-onset tay - sachs disease mouse models
Erken başlangıçlı tay-sachs hastalığı fare modellerinin beyin dokusunda otofajiyle ilişkili belirteçlerin araştırılması
- Tez No: 620803
- Danışmanlar: PROF. DR. VOLKAN SEYRANTEPE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tay-Sachs hastalığı merkezi sinir sistemini etkileyen, ölümle sonuçlanan ve otozomal resesif bir şekilde aktarılan bir lizozomal depo hastalığıdır. GM2 gangliositinin yıkılmasını sağlayan β-Hexosaminidase A enziminin α-subunitini kodlayan HEXA genindeki bozukluk GM2 gangliositinin sinir hücrelerinde birikimine ve hastalık fenotipinin görülmesine sebep olur. Hasta bebekler doğduklarında normal olsalar da ilerleyici GM2 birikimi; sinir hücrelerinde artan ölüme, zihinsel ve motor fonksiyonlarında bozulmaya ve 2-4 yaşlarında da ölüme neden olur. Hastalığın ilk fare modeli olarak oluşturulan Hexa-/- fareler, yeterince GM2 birikimi göstermeyip hastalık fenotipini taklit etmemişlerdir. Yakın zamanda erken başlangıçlı Tay-Sachs Hastalığı fare modeli olarak üretilen Hexa-/-Neu3-/- fareler; Tay-Sachs hastalarında olduğu gibi, merkezi sinir sistemlerinde ilerleyici GM2 birikimi göstermiş ve hastalığın diğer patolojik özelliklerini de taklit etmiştir. Lizozomal depo hastalıklarının genel fenotipi olan lizozomlardaki anormal birikim otofajik-lizozomal yolağı da etkilemesi beklendiği ve bazı hastalıklarda gösterildiği için; lizozomal depo hastalıkları otofaji bozuklukları olarak da adlandırılmıştır. Bizim çalışmamız kapsamında WT, Hexa-/-,Neu3-/- ve Hexa-/-Neu3-/- fareleri kullanılarak yapılan karşılaştırmalı analizler sonucunda; erken başlangıçlı Tay-Sachs hastalığı fare modelinde otofajik akışta bozulma olduğu ve otofajiyle alakalı proteinleril ikincil bir birikmeye sebep olduğu gösterilmiştir. Anormal GM2 ve bu ikincil birikiminin apoptotik düzenleyiciler ve tetikleyici faktörler üzerindeki etkisi de araştırılmıştır. Çalışmamız ışığında; erken başlangıçlı Tay-Sachs hastalığı fare modelinde otofajik akışta bozulma, artan oksidatif ve ER stresinin hastalık patolojisine etkisi olduğu tahmin edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Tay-Sachs disease is an autosomal recessively inherited lysosomal storage disorder that mainly affects the central nervous system. It is caused by mutations on the HEXA gene encoding α-subunit of β-Hexosaminidase A enzyme. The enzyme normally catalyses GM2 to GM3 conversion but when it is absent or dysfunctional the GM2 degradation is interrupted. Progressive accumulation of the undegraded GM2 ganglioside in neurons causes neurodegeneration and eventual death for the patient. The Hexa-/- mice generated as Tay-Sachs model was nearly normal and a bypass mechanism mediated by a sialidase was discovered. Neu3 sialidase involvement in ganglioside degradation in the Tay-Sachs disease pathology was reported and the Hexa-/-Neu3-/- mice was observed to mimic the neuropathologic and clinical phenotype of the disease. Therefore, it can be used as early-onset-Tay-Sachs disease mouse model. Lysosomal storage diseases have been reported as disorders of autophagy as the lysosomal accumulation expected to affects the autophagical-lysosomal pathway in one way or another. In the concept of our study comparative analysis of WT, Hexa-/-,Neu3-/- and Hexa-/-Neu3-/- mice provided the information that early-onset Tay-Sachs disease model exhibit impairment in autophagic flux and secondary accumulation of autophagic components. The effect of abnormal GM2 and this secondary accumulation on apoptotic regulators and trigger factors were also investigated. In the light of our study, impairment in autophagic flux, increased oxidative stress and ER-stress are involved in the disease pathology of early-onset Tay-Sachs disease mouse model.
Benzer Tezler
- Investigation of RIG-I responses under hypoxic conditions in microglia
Mikroglialarda hipoksik koşullar altında RIG-I yanıtlarının araştırılması
YAĞMUR ÖZÇELEBİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. CEREN ÇIRACI MUĞAN
- Enerji metabolizmasında rol oynayan hipotalamik nöropeptitler nesfatin-1, orexin a, spexin ve phoenixin'in insan glioblastoma ve nöroblastoma hücreleri üzerindeki etkilerinin in vitro olarak araştırılması
In vitro investigation of the effects of the hypothalamicneuropeptides nesfatin-1, orexin a, spexin and phoenixin, which involve in the energy metabolism, on human glioblastoma and neuroblastoma cells
CEREN OY
Doktora
Türkçe
2024
Histoloji ve EmbriyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA ZEHRA MİNBAY
- Environmental and genetic factors that promote neuroinflammation and their effects on cellular brain processes during aging in the zebrafish model organism
Yaşlanma sürecinde nöroenflamasyonu tetikleyen çevresel ve genetik faktörler ile bunların beyindeki hücresel süreçler üzerine etkileri: Zebrabalığı modelinden bulgular
NARİN ILGIM ARDIÇ AVCI
Doktora
İngilizce
2025
Nörolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- Investigation of molecular mechanisms related to hypercholesterolemia mediated endoplasmic reticulum stress and autophagic activity in cardiac failure
Kardiyak yetmezlikte hiperkolesterolemi, endoplazmik retikulum stres ve otofajik aktivitenin moleküler mekanizmasinin i̇ncelenmesi
AHMET ERDİ SÖZEN
Doktora
İngilizce
2016
BiyokimyaMarmara ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESRİN KARTAL ÖZER
- Bombyx mori posterior ipek bezinde, otofaji mekanizmasında rol alan otofaji bağlantılı gen ATG6'nın susturulmasının apoptotik sürece etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of silencing the autophagy-related gene ATG6 on the apoptotic process in the Bombyx mori posterior silk gland
BÜŞRA GÜNAY