Geri Dön

Investigation of RIG-I responses under hypoxic conditions in microglia

Mikroglialarda hipoksik koşullar altında RIG-I yanıtlarının araştırılması

  1. Tez No: 958546
  2. Yazar: YAĞMUR ÖZÇELEBİ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. CEREN ÇIRACI MUĞAN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 82

Özet

Bağışıklık sistemi, organizmayı virüs, bakteri, mantar ve parazitleri içeren mikrobiyal enfeksiyonlardan, endojen hücre hasarına kadar uzanan geniş bir tehdit yelpazesine karşı koruyan son derece gelişmiş ve çok yönlü bir ağdır. Bu sistem genel olarak, patojen istilasına ve hücresel strese karşı ilk savunma hattını oluşturan doğal bağışıklık ile antijen özgüllüğüne dayalı olan kazanılmış bağışıklık olmak üzere iki ana kola ayrılmaktadır. Doğal bağışıklık, organizmanın ilk birkaç saat ila gün içinde gösterdiği hızlı ve spesifik olmayan yanıtlardan sorumlu iken, kazanılmış bağışıklık genellikle daha geç aktive olmakta; ancak özgüllük ve immün hafıza gibi özellikler kazanmaktadır. Bu iki kol, birbirinden bağımsız değil, aksine birbirini tamamlayan ve etkileşim içinde çalışan sistemlerdir. Kazanılmış bağışıklıktan farklı olarak, doğal bağışıklık hafıza gerektirmemekte; bunun yerine, hasar görmüş veya ölen hücrelerden salınan hasarla ilişkili moleküler örüntüler (DAMP'ler) ve patojenle ilişkili moleküler örüntüleri (PAMP'leri) tanıyan, genetik olarak kodlanmış desen tanıyan reseptörlere (PRR) dayanmaktadır. PRR'ler arasında Toll-benzeri reseptörler (TLR'ler), Nod-benzeri reseptörler (NLR'ler), C-tip lektin reseptörleri (CLR'ler) ve RIG-I benzeri reseptörler (RLR'ler) gibi alt gruplar yer almaktadır. Bu reseptörlerin büyük bir kısmı hücre zarında, endozomal membranlarda veya sitoplazmada lokalize olmakta ve çeşitli tehlike sinyallerini algılayarak uygun immün yanıtların başlatılmasını sağlamaktadır. RLRler, viral örüntülerin sitoplazmik düzeyde algılanmasında kilit rol oynamaktadır. RIG-I (Retinoik asit indüklenebilir gen I), 5'-trifosfat uç taşıyan tek zincirli RNA ve kısa çift sarmallı RNA'ları tanıyan sitoplazmik bir helikazdır ve bu yapılar genellikle RNA virüslerinden türetilmektedir. Ligand bağlanmasının ardından RIG-I, mitokondriyal antiviral sinyal proteini (MAVS) ile etkileşime girmesini sağlayan konformasyonel değişiklikler geçirmektedir. Bu etkileşim, interferon düzenleyici faktör 3 (IRF3) ve nükleer faktör kappa B (NF-κB) gibi transkripsiyon faktörlerinin aktive olmasına yol açmakta; enflamatuvar ve antiviral sinyal yolaklarını başlatmaktadır. Bu transkripsiyon faktörleri, doğal bağışıklık savunmalarını yönlendiren tip I interferonları ve proenflamatuvar sitokinleri sentezletmektedir. Dolayısıyla RIG-I, viral enfeksiyonlara karşı erken savunmanın temel bileşenlerinden biri olarak görev yapmaktadır. RIG-I genellikle periferik bağışıklık hücrelerinde antiviral savunmadaki rolüyle tanınmakta olsa da, merkezi sinir sistemi (MSS) gibi bağışıklık ayrıcalıklı bölgelerde, özellikle mikroglia gibi yerleşik bağışıklık hücrelerinde üstlendiği rol hâlen araştırılmakta olup doğal bağışıklık ile nöroenflamasyonun kesiştiği yeni bir araştırma alanına ışık tutmaktadır. MSS'de doğal bağışıklık yanıtları daha temkinli bir şekilde yürütülmektedir; çünkü aşırı enflamasyon, nöronal hasara neden olabilmektedir. Mikroglialar, bu bağlamda hem savunma hem de onarım süreçlerinde görev alan çift yönlü ajanlar olarak dikkat çekmektedir. Beyin ve omurilikten oluşan MSS, kan-beyin bariyeri (KBB) gibi anatomik ve fizyolojik sınırlar sayesinde çevresel bağışıklık hücrelerinin girişini kısıtlamakta ve enflamatuvar yanıtları sıkı şekilde düzenlemektedir. Bu nedenle MSS, esas olarak glia hücrelerinden oluşan özel bir lokal bağışıklık sistemine sahiptir. Mikroglialar MSS'deki nöroenflamasyonun temel düzenleyicileri arasında yer almaktadır. Yolk kesesi kökenli öncül hücrelerden türeyen bu uzun ömürlü ve kendi kendini yenileyebilen bu hücreler, çevresel gözetim, fagositoz ve sitokin üretimi gibi çeşitli görevleri yerine getirmektedir. Aktivasyonları genel olarak proenflamatuvar (M1) ve antienflamatuvar (M2) fenotiplere ayrılmaktadır. M1 mikroglialar organizmanın savunmasına katkı sağlamaktadır; ancak aşırı uyarıldıklarında nörotoksisiteye neden olabilmektedirler. Öte yandan M2 mikroglialar doku onarımı, homeostaz ve enflamasyonun çözümünde görev almaktadır. Çevresel değişikliklere karşı oldukça duyarlı olan mikroglialar, hipoksi gibi çeşitli stres faktörlerinden ciddi şekilde etkilenebilmektedir. Oksijen seviyelerinin patolojik seviyede azalmasıyla tanımlanan hipoksi, iskemik inme, travmatik beyin hasarı ve nörodejeneratif hastalıklar gibi birçok nörolojik bozuklukta rol oynayan kritik bir stres kaynağı olarak değerlendirilmektedir. Hipoksi, dokulara yetersiz kan akışı ya da kandaki düşük oksijen içeriği sonucunda ortaya çıkabilmektedir. Hücresel düzeyde hipoksiye verilen yanıt ise büyük ölçüde hipoksi ile indüklenen faktörler (HIF'ler) olarak adlandırılan transkripsiyon faktörleri tarafından düzenlenmektedir. S rebral hipoksi olarak adlandırılan, MSS'de ortaya çıkan hipoksik koşullar, esas olarak HIF-1α tarafından yönetilen karmaşık hücresel adaptasyon mekanizmalarını devreye sokmaktadır. HIF-1α, düşük oksijen seviyelerinde stabilize olmakta ve anjiyogenez, eritropoez, hücresel metabolizma ve hayatta kalma ile ilgili genlerin ekspresyonunu düzenlemektedir. Hipoksinin moleküler ve hücresel sonuçları oldukça karmaşıktır ve sıklıkla doğal bağışıklık sinyallemesiyle kesişerek doku hasarını ve hastalık ilerleyişini destekleyen nöroenflamatuar bir ortam yaratmaktadır. Nitekim son yıllarda yapılan çalışmalar, hipoksi ile tetiklenen nöroenflamasyonun Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve multipl skleroz gibi hastalıklarda önemli katkı sağlayabileceğini göstermektedir. Serebral hipoksi, enflamatuvar yanıt mekanizmalarını aktive eden kritik bir stres faktörü olup sitokin ve kemokinlerin aşırı üretimini, reaktif oksijen ve azot türlerinin oluşumu sonucu gelişen oksidatif stresi, metal dengesizliklerini ve nörotoksik moleküllerin salınımını içermektedir. Ayrıca, kan-beyin bariyerinin bütünlüğü bozulabilmekte ve bu da periferik bağışıklık hücrelerinin beyin dokusuna infiltrasyonuna yol açabilmektedir. Bu zincirleme olaylar ödem, aksonal dejenerasyon ve nöronal ölüm ile sonuçlanabilmektedir. Sonuç olarak, hipoksi ve nöroenflamasyonun birleşik etkisi; bilişsel gerileme, motor ve davranışsal bozukluklar, nöbetler, epilepsi, koma hatta ölüm gibi ciddi klinik sonuçlara neden olabilmektedir. Bu nedenle, mikrogliaların hipoksiye nasıl yanıt verdiğini ve özellikle RIG-I gibi doğal bağışıklık reseptörlerinin bu süreçte nasıl rol oynadığını anlamak, hipoksiye bağlı MSS hasarlarını önlemeye yönelik yenilikçi müdahalelerin geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada, kimyasal olarak indüklenen hipoksik koşullar altında RIG-I'nin mikroglial aktivasyon ve enflamasyon süreçlerine katkısı araştırılmıştır. Hipoksik stresi in vitro ortamda modellemek amacıyla, insan mikroglial hücre hattı HMC3'te HIF-1α stabilizasyonunu sağlamak için, kimyasal hipoksi indükleyicisi olarak bilinen kobalt klorür (CoCl₂) kullanılmıştır. Bu hipoksi taklit edici yaklaşım, doza ve zamana bağlı olarak artan HIF-1α protein seviyesiyle karakterize edilen moleküler yanıtlar aracılığıyla oksijen yoksunluğunun temel özelliklerini başarıyla taklit etmiştir. 7-AAD boyamasıyla yapılan canlılık analizleri, CoCl₂'nin hücresel bütünlüğü bozmadığını doğrulamış ve böylece elde edilen moleküler değişikliklerin hücre ölümü kaynaklı olmadığını göstermiştir. Bu güvenilir hipoksi modeli kurulduktan sonra, RIG-I'nin bu strese karşı mikroglial adaptasyonu nasıl etkilediği araştırılmıştır. İlginç bir şekilde, CoCl₂'ye maruz kalan HMC3 hücrelerinde RIG-I protein düzeylerinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durum, RIG-I'nin rolünün ekspresyon seviyesinden ziyade, stresle ilişkili sinyal yolakları içindeki fonksiyonel katılımına bağlı olabileceğini düşündürmüştür. Bu olasılığı değerlendirmek amacıyla, siRNA aracılığıyla RIG-I ekspresyonu baskılanmış ve sonuçlar hem normoksik hem de hipoksik koşullarda analiz edilmiştir. İlk olarak, hücre hayatta kalımı, büyüme ve enerji dengesi gibi hayati süreçleri yöneten AKT/mTOR sinyal yolu incelenmiştir. AKT (protein kinaz B), fosforilasyon yoluyla aktive olmakta ve apoptozun baskılanması ile protein sentezinin teşviki gibi çok çeşitli hücre içi süreçleri düzenlemektedir. AKT'nin önemli hedeflerinden biri olan mTOR, özellikle mTORC1 kompleksi aracılığıyla oksijen seviyesi, besin mevcudiyeti ve stres sinyalleri gibi çevresel ipuçlarını algılayarak hücresel büyüme ile otofaji arasında bir denge sağlamaktadır. Hipoksik koşullarda bu yolak genellikle baskılanmakta ve hücre enerji koruyucu yanıtlar geliştirmektedir. Nitekim, CoCl₂ uygulaması p-AKT ve p-mTOR seviyelerinde anlamlı bir azalmaya neden olarak bu baskıyı yansıtmıştır. Ancak RIG-I'nin susturulduğu hücrelerde hem p-AKT hem de p-mTOR seviyeleri, normoksik ve hipoksik ortamda anlamlı şekilde artmıştır. Bu bulgu, RIG-I'nin hipoksi altında AKT/mTOR yolunu baskılayarak hücre adaptasyonuna katkı sağladığını düşündürmektedir. RIG-I'nin yokluğunda, hücreler stres ortamında bile büyümeyi teşvik eden sinyal profiline kaymakta ve bu durum adaptif değil, patolojik bir yanıta yol açabilmektedir. mTOR'un otofaji üzerindeki düzenleyici rolü göz önüne alındığı bu çalışmada aynı zamanda Beclin-1 gibi otofaji belirteçleri de incelenmiştir. Hipoksik stres, Beclin-1 artışı ile otofajiyi güçlü şekilde uyarmıştır. Bu değişiklikler mTOR baskılanmasıyla tutarlıdır ve hücrelerin hipoksiye otofaji aracılığıyla yanıt verdiğini göstermektedir. Ancak RIG-I baskılandığında otofajik yanıt ciddi şekilde zayıflamıştır: Beclin-1 düzeyleri azalmıştır. Bu sonuç, RIG-I'nin mikroglialarda otofajiyi desteklediğini ve muhtemelen AKT/mTOR eksenini baskılayarak bu etkiyi sağladığını göstermektedir. Çalışma, bu hücresel değişikliklerin enflamatuvar yansımalarını değerlendirmek amacıyla IL-6 (interlökin-6) düzeylerini de analiz etmiştir. CoCl₂ uygulaması HMC3 hücrelerinde IL-6 ekspresyonunu azalan bir trend göstermiş, fakat anlamlı şekilde değiştirmemiştir; ancak, RIG-I susturulduğunda IL-6 ifadesi baskılanmıştır. Bu bulgular, RIG-I'ın hipoksik koşullara karşı bazal bir bağışıklık yanıtının sürdürülmesine katkı sağlayabileceğini göstermektedir. Bu durum, RIG-I'ın bağlama özgü ve dengeleyici bir işlev üstlenebileceğini ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, bu çalışma RIG-I'nin hipoksik strese karşı mikroglial adaptasyonu şekillendiren çok yönlü bir düzenleyici olduğunu göstermiştir. RIG-I ekspresyonu CoCl₂ ile değişmemiş olsa da, fonksiyonel silinmesi, hücre içi stres yanıtlarının önemli bileşenleri üzerinde belirgin etkiler yaratmıştır. RIG-I, AKT/mTOR sinyallemesini baskılayarak otofajiyi teşvik etmekte ve hipoksi altında IL-6 üretiminin sürdürülmesine katkıda bulunmaktadır. RIG-I'nin yokluğunda, mikroglialar artmış AKT/mTOR aktivitesi, zayıflamış otofajik akış ve azalmış enflamatuvar yanıtla karakterize edilen bir fenotipe kaymaktadır. Bu bulgular, RIG-I'yi serebral hipoksi bağlamında immün algılamayı, hücresel metabolizmayı ve enflamatuvar adaptasyonu entegre eden anahtar bir düzenleyici olarak tanımlamakta ve hipoksiyle ilişkili nörolojik hastalıklarda yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından umut vaat etmektedir.

Özet (Çeviri)

The immune system constitutes a highly sophisticated and multifaceted network that functions to defend the host against a wide spectrum of threats ranging from microbial infections to endogenous cellular damage. This system is broadly divided into the innate and adaptive arms, with the innate immune system serving as the first responder to pathogenic invasion and cellular stress. Unlike adaptive immunity, which requires antigen-specific memory, innate immunity relies on germline-encoded pattern recognition receptors (PRRs) that detect conserved microbial motifs called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs) released from damaged or dying cells. Among the diverse families of PRRs, RIG-I-like receptors (RLRs) play a pivotal role in cytoplasmic sensing of viral patterns. Retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) is a cytosolic helicase that recognizes 5'-triphosphate bearing single-stranded RNA and short double-stranded RNA molecules typically derived from RNA viruses, initiating a cascade of antiviral signaling. Upon ligand binding, RIG-I undergoes conformational changes facilitating interaction with the mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS), which in turn triggers downstream activation of transcription factors including interferon regulatory factor 3 (IRF3) and nuclear factor kappa B (NF-κB). These transcription factors orchestrate the production of type I interferons and pro-inflammatory cytokines that mediate innate immune defenses. While RIG-I is predominantly recognized for its role in antiviral defense within peripheral immune cells, its function within the central nervous system (CNS), particularly in resident immune cells such as microglia, remains an emerging area of investigation that highlights the intersection of innate immunity and neuroinflammation. The CNS, comprising the brain and spinal cord, is considered an immune-privileged site due to anatomical and physiological barriers such as the blood-brain barrier (BBB) that restrict immune cell entry from circulation and tightly regulate immune responses to protect neural tissue from excessive inflammation. Therefore, the CNS harbors a specialized local immune system, mainly composed of resident glial cells. Microglia are principal mediators of neuroinflammation in the CNS. Originating from yolk sac progenitors, microglia are long-lived, self-renewing cells that perform surveillance, phagocytosis, and cytokine production. Their activation can be broadly categorized into pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) phenotypes. M1 microglia contribute to host defense but may also promote neurotoxicity when excessively activated. In contrast, M2 microglia support tissue repair, homeostasis, and resolution of inflammation. Given their sensitivity to environmental changes, microglia are significantly influenced by various stressors such as hypoxia. Hypoxia, defined as the pathological reduction of oxygen availability, is a critical stressor implicated in a wide array of neurological disorders including ischemic stroke, traumatic brain injury, and neurodegenerative diseases. In the CNS, hypoxic conditions, collectively termed cerebral hypoxia, activate intricate cellular adaptation mechanisms primarily mediated by hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α). HIF-1α is a transcription factor stabilized under low oxygen conditions that regulates genes involved in angiogenesis, erythropoiesis, metabolism, and survival pathways. The molecular and cellular consequences of hypoxia are complex and often intersect with innate immune signaling, fostering a neuroinflammatory milieu that contributes to tissue damage and disease progression. Therefore, unraveling the molecular mechanisms by which microglia detect and respond to hypoxia—especially involving innate immune receptors such as RIG-I—is crucial for developing novel interventions to prevent hypoxia-related CNS injury. This study thus aims to investigate the contribution of RIG-I to microglial activation and inflammation under chemically induced hypoxic conditions. This approach may also help us identify overlapping molecules that are involved in tissue injuries resulting from microbial infections and hypoxia-like conditions. To model hypoxic stress in vitro, cobalt chloride (CoCl₂) was used to chemically induce stabilization of hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α) in HMC3 human microglial cells. This hypoxia-mimetic approach effectively replicated key molecular features of oxygen deprivation, as evidenced by the robust, dose- and time-dependent accumulation of HIF-1α protein. Importantly, 7-AAD viability staining confirmed that CoCl₂ treatment did not compromise cellular integrity, ruling out the possibility that the observed molecular changes were secondary to cytotoxic effects. Having established a reliable model of chemical hypoxia, we then aimed to investigate the role of RIG-I in modulating microglial adaptation to this stress. Interestingly, CoCl₂ exposure did not significantly alter RIG-I protein levels in HMC3 cells, suggesting that its contribution might not depend on transcriptional upregulation, but rather on functional engagement within stress-related signaling pathways. To explore this possibility, RIG-I was silenced using a siRNA-based knockdown approach, and the functional consequences were assessed under both normoxic and hypoxic conditions. For this, we initially focused on the AKT/mTOR signaling axis, which is a central pathway governing cellular survival, proliferation, and energy homeostasis. AKT, also known as protein kinase B, is activated via phosphorylation and promotes a variety of downstream processes, including inhibition of apoptosis and stimulation of protein synthesis through activation of mechanistic target of rapamycin (mTOR). mTOR, particularly through its complex mTORC1, integrates environmental cues such as nutrient levels, oxygen availability, and stress signals to regulate the balance between growth and autophagy. In line with this understanding, CoCl₂ treatment led to a notable decrease in phosphorylated AKT (p-AKT) and phosphorylated mTOR (p-mTOR) levels in HMC3 cells, reflecting inhibition of the AKT/mTOR axis. However, in cells lacking RIG-I, both p-AKT and p-mTOR levels were significantly elevated under normoxic and hypoxic conditions, indicating that RIG-I may contribute to the suppression of this pathway in response to hypoxia. This reversal suggests a functional role for RIG-I in maintaining cellular adaptation by limiting survival-promoting signals that could otherwise be maladaptive under stress conditions. These findings reveal RIG-I as a potential upstream modulator of stress-responsive intracellular signaling in microglia. Given the close relationship between mTOR activity and autophagy, our study also evaluated the canonical markers of autophagy, a catabolic process essential for cellular survival during stress. Autophagy enables the recycling of damaged organelles and misfolded proteins via autophagosome formation and lysosomal degradation, and is particularly upregulated during hypoxia. This process is initiated by Beclin-1 and monitored through the conversion of LC3-I to LC3-II, which are widely used as biochemical markers of autophagic flux. In response to CoCl₂-induced hypoxia, HMC3 cells exhibited increased Beclin-1 expression, indicating effective autophagy induction. This autophagic response was consistent with the observed suppression of mTOR activity, supporting the notion that hypoxia promotes autophagy as an adaptive mechanism. Upon RIG-I knockdown, however, this response was markedly impaired. Beclin-1 level was significantly declined under hypoxic conditions. These findings suggest that RIG-I facilitates autophagy in human microglia, likely through its influence on the AKT/mTOR axis. In the absence of RIG-I, microglial cells appear to favor survival and growth signaling over stress-responsive degradation pathways, potentially compromising their ability to manage hypoxic insult. The modulation of autophagy by RIG-I adds a new layer of complexity to our understanding of how innate immune receptors contribute to cellular homeostasis under pathological conditions. To gain further insight into the inflammatory dimension of this regulatory network, we assessed interleukin-6 (IL-6) levels, a pro-inflammatory cytokine commonly associated with neuroinflammation and microglial activation. Secreted IL-6 levels did not change in response to CoCl₂ treatment in HMC3 cells. Moreover, IL-6 secretion decreased with RIG-I knockdown under both normoxia and hypoxia. These findings suggest that RIG-I may help preserve or enhance microglial inflammatory capacity under hypoxic stress. Rather than amplifying inflammation, RIG-I appears to act as a stabilizing factor that sustains a basal level of immune responsiveness in microglia when oxygen availability is limited. This observation challenges simplistic assumptions that RIG-I uniformly drives inflammation and instead points to a context-dependent regulatory role, particularly in the CNS. In conclusion, our study provided evidence that RIG-I functions as a key regulator of microglial adaptation to hypoxic stress. Although RIG-I expression levels remain unchanged under CoCl₂-induced hypoxia, its silencing suggested critical roles in modulating intracellular signaling and stress response pathways. Specifically, RIG-I contributes to the suppression of AKT/mTOR signaling, facilitates the induction of autophagy via Beclin-1 processing, and supports the maintenance of IL-6 expression under hypoxic conditions. The loss of RIG-I disrupts this balance, leading to enhanced AKT/mTOR activity, impaired autophagic flux, and attenuated inflammatory signaling. Collectively, these findings highlight RIG-I as a multifaceted mediator of microglial resilience, integrating immune sensing with metabolic and inflammatory adaptation in the context of cerebral hypoxia. Understanding this regulatory role opens new avenues for therapeutic strategies aimed at modulating microglial behavior in neurological disorders characterized by oxygen deprivation and immune dysregulation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    945173

    Investigation of adenosine pathway under hypoxia in the context of NLRP11 and inflammation

    Hipoksik koşullar altında adenozin yolağının NLRP11 ve enflamasyon çerçevesinde incelenmesi

    MERİÇ TAŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  2. Tez No

    730195

    Investigation of the effect of valproic acid, an hdac inhibitor, on the relationship between oxidative stress and autophagy in human eosinophil

    İnsan eosinofillerinde valproik asit ile oluşturulan oksidatif stres ve otofaji sonrası bağışık yanıtların incelenmesi

    GÖKSU ÜZEL TURAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  3. Tez No

    688078

    The regulatory mechanisms of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human eosinophils

    Matriks metalloproteinaz enzimlerinin ve doku inhibitörlerinin insan eozinofil hücrelerinde regülasyon mekanizmalarının incelenmesi

    ECE OYLUMLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  4. Tez No

    562496

    CHARACTERIZATION OF THE REGULATORY MECHANISMS OF NOD LIKE RECEPTORS IN THE GENERATION OF IMMUNE RESPONSES: REVISITING NLRC4 IN EOSINOPHILIC FUNCTIONS IN VITRO

    BİR EDİNSEL BAĞIŞIKLIK OLAN T2 HÜCRE CEVABININ NOD BENZERİ RESEPTÖRLERİ (NLR) İLE REGÜLASYON MEKANİZMALARININ KARAKTERİZASYONU

    ILGIN AKKAYA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  5. Tez No

    46086

    Bir robot kolunda konum kontrolü için kullanılan pnömatik servo sisteme ait optimum dizayn parametrelerinin tayini

    The Investigation of optimum design parameters of a pneumatic servo system used for the position control of manipulatör arm

    RECEP YENİTEPE

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1995

    Makine MühendisliğiMarmara Üniversitesi

    Makine Eğitimi Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. OSMAN YAZICIOĞLU

Geri Dön