Deciphering ikbke involvement in hepatocellular cancer hepg2 cells
Hepatoselüler kanser hepg2 hücrelerinde ıkbke'nin nasıl yer aldığının çözümlenmesi
- Tez No: 633221
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 77
Özet
Hepatoselüler karsinom (HSK/HCC), dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen ikinci nedenidir. Hepatoselüler karsinom hastalarındaki yüksek ölüm oranının altında yatan nedenler arasında geç tanı konulması ve yeterli terapötik seçeneklerin olmaması yer almaktadır. Sorafenib, ileri derece HCC hastaları için FDA tarafından onaylanmış tek sistemik terapi olmasına karşın hastaların yaşam süresini sadece 4 ay kadar uzatabilmektedir. Bu nedenle HCC'de tümör başlangıcı, gelişimi ve ilaç direnci mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, HCC hastaları için yeni tedavi olanaklarının sunulması açısından büyük önem arz etmektedir. Bu çalışmada, IKKε'un HCC tümör oluşumundaki rolü incelenmiştir. HCC gelişiminin inflamasyon ile yakından ilişkili olmasının yanında IKKε, viral enfeksiyon durumunda interferon sinyal yolağının ve NF-κb'nin regülasyonunda rol oynayan inflamasyon ilişkili kinaz olarak bilinmektedir. Ek olarak meme kanseri, pankreas kanseri ve yumurtalık kanseri gibi pek çok kanserde, tümör oluşumunun başlaması ile ilişkilidir. Fonksiyon kaybı modelleri shRNA ya da CRISPR/Cas9 yöntemleri ile oluşturulmuş olup bu modeller kullanılarak IKKε'un HCC tümör oluşumu başlangıcındaki rolleri çalışılmıştır. HepG2 hücrelerinde IKKε delesyonu, hücrelerin in vitro proliferasyonlarını ve yüzey-bağımsız büyümelerini arttırmakta ve EMG (epitel-mezenkimal geçiş) belirteçlerinin ekspresyon seviyesinde düşüşe neden olmaktadır. Aynı doğrultuda; IKKε delesyonu gerçekleştirilen HepG2 hücreleri, Sorafenib'in yüksek dozlarına karşı direnç vi göstermekte ve buna bağlı olarak IKKε'un tümör başlangıç aşamalarındaki tümör baskılayıcı potansiyelinin bu sayede arttığı görülmektedir. Fakat, IKKε'un EMG'de rol aldığı ve HepG2 hücrelerinde EMG'yi indükleyen iki önemli sinyal yolağı olan EGF ve TGFß1 sinyal yolağında yukarı doğru düzenlendiği diğer bir deyişle ekspresyon seviyesi artmış durumda olduğu görülmektedir. Buna ek olarak; farmakolojik inhibisyon ile Sorafenib'e karşı dirençli olan HepG2 hücrelerinin Sorafenib'e duyarlı hale getirilmesi üzerine bu hücrelerde de IKKε'un yukarı doğru düzenlendiği gösterilmiştir. Bu bulgular, metastaz ve ilaç direnci gibi tümör gelişiminin ileri aşamalarında IKKε'un onkojenik potansiyelini göstermiştir. Dolayısıyla bu mekanizmayı anlamaya yönelik ileri analizler, HCC hastalarında Sorafenib direncinin üstesinden gelebilmek için IKKε inhibisyonunun yeni bir terapötik strateji olarak sunulması yolunda yeni olanaklar yaratabilme kapasitesine sahiptir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second leading cause of cancer related deaths worldwide. The reasons behind high mortality in HCC patients include late diagnosis and lack of therapeutic option. Sorafenib is the only FDA approved systemic therapy for advanced HCC patients but it improves patients' survival with only 4 months. For this reason, better understanding of the mechanisms of tumor initiation, development and drug resistance in HCC would create new treatment opportunities for HCC patients. In this study, the role of IKKε in HCC tumorigenesis is analysed. HCC development is tightly related to inflammation and IKKε is an inflammation related kinase with very well-known roles in regulating NF-κb and interferon signalling upon viral infection. However, it has also been linked to tumorigenesis of multiple cancers including breast cancer, pancreatic cancer and ovarian cancer. Loss of function models via shRNA or CRISPR/Cas9 are used to study the role of IKKε in HCC tumorigenesis. Depletion of IKKε in HepG2 cells improves the proliferation and anchorage-independent growth of the cells in vitro and it induces a decrease in the expression of EMT markers. Similarly, IKKε depleted HepG2 cells withstand higher doses of Sorafenib, hence, supporting a tumor suppressive potential of IKKε in tumor initiation stages. However, IKKε appears to be involved in EMT and upregulated in EGF and TGFβ1 signalling, two important signalling inducing EMT in HepG2 cells. IKKε is also shown to be upregulated in Sorafenib resistant HepG2 cells where its pharmacological inhibition sensitized Sorafenib resistant HepG2 cells to Sorafenib. iv These finding show an oncogenic potential of IKKε in later stages of tumor development including metastasis and drug resistance. The results presented in this study suggests a dual role of IKKε in HCC development and drug resistance. Therefore, further mechanistic analysis on this involvement could reveal IKKe inhibition as a potential therapeutic strategy for overcoming Sorafenib resistance in HCC patients.
Benzer Tezler
- 1960-2010 yılları arasında İstanbul kentli konut iç mekan düzenlemelerini Türk sineması üzerinden okumak
Deciphering interior architecture of dwelling houses in Istanbul trough 1960-2010 via Turkish cinema
DEMET ARSLAN DİNÇAY
Doktora
Türkçe
2014
İç Mimari ve Dekorasyonİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİLİZ ÖZER
- Deciphering the role of Knockdown tigar in the lung cancer cell line through regulation programmed cell death
Akcığer kanserı hücre hattında, Knockdown tigar'ın programlı hücre ölümünün düzenlenmesındekı rolünün deşıfre edılmesı
OSAMA HAMID SHAREEF SHAREEF
- Deciphering ornament, dissecting 'BIG': The return of ornament in contemporary architectural theory and practice
Süsü deşifre etmek, 'BIG'i incelemek: Çağdaş mimarlık kuram ve pratiğinde süsün geri dönüşü
DENİZ BALIK
- Deciphering 5-fluorouracil mediated molecular mechanisms required for cell death
5-florourasilin tetiklediği hücresel ölümde moleküler mekanizmalarin belirlenmesi
GEYLANİ CAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
Onkolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ILKNUR KOZANOGLU
DOÇ. DR. YUSUF BARAN
- Deciphering the underlying resistance-conferring mechanisms ofdihydrofolate reductase using energy landscape theory
Enerji topolojisi teorisi kullanarak Dihidrofolat redüktaz'ın temel direnç sağlayan mekanizmalarını çözümlemek
EBRU ÇETİN
Doktora
İngilizce
2023
BiyofizikSabancı ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN ATILGAN