Geri Dön

Identification of species-specific allosteric binding sites in phosphofructokinase for drug design studies

İlaç tasarım çalışmaları için fosfofruktokinaz enziminde türe özgü allosterik bağlanma bölgelerinin belirlenmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 648241
  2. Yazar: MERVE AYYILDIZ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyofizik, Biyokimya, Biyomühendislik, Biophysics, Biochemistry, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 75

Özet

Glikolitik yolaktaki en kritik enzimlerden biri olan fosfofruktokinaz (PFK), türe özgü ilaç tasarım çalışmalarında kullanılmak üzere hedeflenmiş ve bakteri, parazit ve insan olmak üzere üç türdeki allosterik bağlanma bölgeleri araştırılmıştır. Evrimsel süreçte allosterik bölgeler, proteinlerin aktif bölgesinden daha az korunmuş oldukları için, türe özgü ilaç ilaç tasarım çalışmaları için güçlü hedef bölgeler haline geldiler. Bu doğrultuda, çözücü haritalama, elastik ağ modeli, dizi ve yapı hizalama gibi iyi bilinen yöntemleri birleştiren yeni bir yaklaşım geliştirdik. İlk olarak, tüm bağlanma bölgeleri hesaplamalı çözücü haritalama yöntemiyle araştırıldı. Bu haritalama sonucunda tespit edilen bölgelerin çoğu, reseptörün monomerik alt birimleri arasındaki arayüz bölgelerinde bulundu. Daha sonra, ligand bağlanmasına bağlı olarak proteinin global dinamiklerinde daha fazla değişikliğe sebep olabilecek bölgelerin belirlenmesi için elastik ağ modelini baz alan yüzde frekans kayması hesaplamaları ile enzimler tarandı. Bu bölgelerin bazılarının, metodolojimizin doğruluğunu destekleyerek iy rapor edilmiş aktif ve allosterik bölgelerin yakınında olduğu bulunmuştur. Ayrıca, sekans ve yapısal hizalama yöntemleri ile insan ve bakteri/parazit arasındaki sekans ve yapısal farklılıklar araştırıldı. Yüksek yapısal benzerliğe rağmen, bakteri/parazit ve insan arasındaki özgüllüğü artıran düşük sekans benzerliği gözlenmiştir. Sonuç olarak, hem bakteri hem de parazitte yeni allosterik bölgeler tanımlanmıştır. Son olarak, S. aureus'a karşı kullanılabilecek potansiyel türe özgü ilaç molekülleri için yerleştirme yoluyla sanal tarama gerçekleştirildi. Sırasıyla 1416 ve 2922 ilaç molekülleri içeren ZINC veri tabanından çıkarılan FDA onaylı ve World-not-FDA onaylı alt kümeler, S. aureus PFK'daki potansiyel allosterik bölgelere yerleştirildi. Her iki alt gruptan altı potansiyel ilaç molekülü tanımlandı ve bunlar daha sonra in-vitro çalışmalarda daha fazla değerlendirme için kullanılacaktır.

Özet (Çeviri)

Phosphofructokinase (PFK), one of the most critical enzymes in glycolytic pathway was targeted for use in species-specific drug design studies and its allosteric binding sites in three species, bacteria, parasite and human, were investigated. As allosteric regions are evolutionarily less conserved than active sites, they became powerful target sites for species-specific drug design studies. In accordance, we developed a novel approach which combines well-known computational methods including solvent-mapping, elastic network modeling and sequence/structural alignments. First, all binding regions were explored by computational solvent mapping. The majority of the regions detected in mapping were located at the interface regions in between monomeric subunits of the receptor. Then, percent frequency shift calculations based on elastic network model were conducted to scan the enzymes in order to determine the areas which are more likely to perturb the global dynamics upon ligand binding. Some of these regions were found to be located near well-reported active and allosteric regions supporting the accuracy of our methodology. Furthermore, sequence and structural differences between human and bacteria/parasite were investigated by sequence and structural alignment methods. Despite high structural similarity, low sequence similarity which increase the specificity between bacteria/parasite and human was observed. As a result, novel allosteric regions in all both bacteria and parasite have been identified. Finally, virtual screening was performed via docking for potential species-specific drug molecules that can be used against S. aureus. FDA approved and World-not-FDA approved subsets extracted from ZINC database which contains 1416 and 2922 drug molecules respectively were docked to potential allosteric sites in S. aureus PFK. Six potential drug molecules were identified from both subsets which will be later used in in- vitro studies for further assessment.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    634357

    Determination of species-specific allosteric binding sites in pyruvate kinase and its use in drug design studies

    Pirüvat kiraz enziminde türe özgü allosterik bağlanma bölgelerinin belirlenmesi ve ilaç tasarımı çalışmalarında kullanımı

    MEHMET FATİH ÖZHELVACI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Polimer Bilim ve TeknolojisiBoğaziçi Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET LEVENT KURNAZ

    PROF. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN

  2. Tez No

    903482

    Computational identification of potential allosteric sites in glucokinase enzyme

    Glukokinaz enziminde potansiyel allosterik bölgelerin hesaplamalı olarak belirlenmesi

    TUTKU ARSLAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Biyomühendislikİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ARZU UYAR

  3. Tez No

    134607

    Candida albicans (Robin) Berkhout'un species-specific PCR ile DNA düzeyinde tanısının standardizasyonu

    Standardization of identification of Candida albicans (Robin) Berkhout based on DNA by species-specific PCR

    ÖZLEM ABACI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    BiyolojiEge Üniversitesi

    Temel ve Endüstriyel Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ALEV HALİKİ

  4. Tez No

    627128

    Moleküler yöntemler kullanılarak farklı işlem görmüş etlerde tür tayini ve işlem koşullarının optimizasyonu

    Identification of species and optimization by using molecular methods in various treated meat

    NURSEL SÖYLEMEZ MİLLİ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Gıda MühendisliğiBolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖMER EREN

  5. Tez No

    466814

    Kan ve kateter kültürü örneklerinden izole edilen corynebacterium afermentans ve corynebacterium mucifaciens bakterilerinin tanımlanmasında konvansiyonel yöntemler, otomatize sistemler ve DNA dizi analizi yöntemlerinin karşılaştırılması

    Comparison of conventional methods, automated systems and dna sequence analysis methods for identification of corynebacterium afermentans and corynebacterium mucifaciens bacteria isolated from blood and catheter culture samples

    SERPİL ÖLMEZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    MikrobiyolojiYüzüncü Yıl Üniversitesi

    Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HÜSEYİN GÜDÜCÜOĞLU

    PROF. DR. BANU SANCAK

Geri Dön