Determination of species-specific allosteric binding sites in pyruvate kinase and its use in drug design studies
Pirüvat kiraz enziminde türe özgü allosterik bağlanma bölgelerinin belirlenmesi ve ilaç tasarımı çalışmalarında kullanımı
- Tez No: 634357
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET LEVENT KURNAZ, PROF. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 86
Özet
Allosterik bölgelerdeki yapısal ve sıralı farklılıklar ve allosterik eşleşmenin bir sonucu olarak katalitik bölgelerde meydana gelen konformasyonel değişikliklere ilişkin bilgiler, türe özgü allosterik inhibitörlerin tasarımında büyük bir etkiye sahip olmuştur. Enfekte organizmaya zarar vermeden yalnızca hastalığa neden olan organizmayı hedeflemek, etkili ilaçlar tasarlamanın en kritik stratejisidir. Glikolitik yolak, hemen hemen tüm canlı organizmalarda bulunan ve enerji üretmek için glikozu piruvata dönüştüren en temel metabolik yolaktır, bu nedenle genellikle ilaç tasarım çalışmalarında hedeflenmektedir. Bu çalışmanın amacı, glikolitik yolağın kritik allosterik enzimlerinden biri olan Piruvat Kinaz' ın (PK) aktivitesini inhibe edecek olası tüm türe özgü allosterik bağlanma yerlerini tanımlamak için yeni bir yaklaşım geliştirmektir. Nihai amaç, önerilen allosterik bölgelere bağlanacak ve insan PK'sini etkilemeden bakteriyel parazitik PK aktivitesini inhibe edecek ilaç molekülleri önermektir. Dizi ve yapısal karşılaştırmalara ek olarak, hesaplamalı yaklaşım birkaç adımdan oluşmaktadır. Bunlar; tüm olası ligand bağlanma bölgelerinin tanımlanması amacıyla hesaplamalı çözücü haritalaması, arayüz bölgelerinin tanımlanması, ligand bağlanmasına ilişkin küresel veya temel dinamikler üzerinde en fazla etkiye sahip olan bölgelerin tahmin edilmesi amacıyla elastik ağ yapı modeli (ENM), olası ilaç adaylarını önermek için GOLD programı kullanılarak kenetlenme çalışmaları yoluyla onaylanmış ilaç moleküllerinin taranmasıdır. Bu doğrultuda, insan PK'si üzerinde çok fazla etki olmaksızın bakteriyel PK'ye yüksek bağlanma afiniteleri ile bağlanan FDA onaylı ve dünya çapında kullanılan birkaç molekül tanımlanmıştır.
Özet (Çeviri)
Knowledge of structural and sequential differences in allosteric regions and conformational changes occurring in catalytic sites as a result of allosteric coupling had a great impact in the design of species-specific allosteric inhibitors. It is the most critical strategy to design effective drugs by targeting the disease-causing organism only without harming the infected organism. Glycolytic pathway is the most essential metabolic pathway in almost all living organisms which converts glucose into pyruvate to produce energy, thus it is often targeted in drug design studies. The objective of this study was to develop a new approach to identify all possible species-specific allosteric binding sites that will inhibit the activity of critical allosteric enzyme in the glycolytic pathway which was Pyruvate Kinase (PK). The ultimate goal was to propose drug molecules that will bind to the proposed allosteric sites and inhibit the activity of bacterial/parasitic PK without effecting human PK. In addition to sequence and structural comparisons, the computational approach consists of several steps; computational solvent-mapping to identify all possible ligand binding sites, identification of interface regions, elastic network modeling (ENM) to predict the regions which would have the highest effect on global or essential dynamics upon ligand binding; screening approved drug molecules via docking studies using GOLD tool to propose possible drug candidates. Accordingly, several FDA approved and world - wide used molecules were identified that bind to bacterial PK with high binding affinities without much effect on human PK.
Benzer Tezler
- Sarıağız balığı, Argyrosomus regius (Asso, 1801) larvalarının proteaz aktiviteleri üzerine farklı besin maddelerinin inhibisyon değerlerinin in vitro yöntemle belirlenmesi ve türe özgü mikroyem üretimi
Determination using in vitro assay of inhibition values of different feed ingredients on the protease activities of meagre, Argyrosomus regius (Asso, 1801) larvae and production of species-specific microdiet
GÜRKAN DİKEN
Doktora
Türkçe
2018
Su ÜrünleriSüleyman Demirel ÜniversitesiSu Ürünleri Yetiştiriciliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ORHAN DEMİR
YRD. DOÇ. DR. MEHMET NAZ
- Ege Bölgesi'ndeki bazı göllerde yaşayan amfibi türlerine ait populasyonların gözlenmesi, populasyon büyüklüklerinin hesaplanması ve habitat özelliklerinin belirlenmesi
Monitoring of amphibian species, estimation of population sizes and determination of habitat characteristics on some lakes in Aegean region
EYUP BAŞKALE
- Erzincan ve Diyarbakır (Türkiye) illeri ostrakotlarının (Crustacea) biyocoğrafik dağılımı, ekolojik özellikleri ve tolerans seviyelerinin tespiti
Determination of biogeographical distribution, ecological characteristics and tolerance levels of ostracoda (Crustacea) in Erzincan and Diyarbakir cities (Turkey)
DERYA AKDEMİR
Doktora
Türkçe
2009
BiyolojiMarmara ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. OKAN KÜLKÖYLÜOĞLU
PROF. RİKAP YÜCE
- Comparative analysis of ostracoda (Crustacea) diversity and determination of their ecological characteristics in Düzce and Karabük (Turkey) regions
Düzce ve Karabük (Türkiye) bölgesindeki ostrakoda (Crustacea) çeşitliliğinin karşılaştırmalı analizi ve ekolojik özelliklerinin belirlenmesi
SİNEM YILMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
BiyolojiAbant İzzet Baysal ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OKAN KÜLKÖYLÜOĞLU
- Invasive species distribution modeling under climate change
İklim değişikliği altında istilacı tür dağılım modellemesi
OĞUZHAN KANMAZ
Doktora
İngilizce
2023
Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesiİklim ve Deniz Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN NÜZHET DALFES