Geri Dön

Determination of species-specific allosteric binding sites in pyruvate kinase and its use in drug design studies

Pirüvat kiraz enziminde türe özgü allosterik bağlanma bölgelerinin belirlenmesi ve ilaç tasarımı çalışmalarında kullanımı

  1. Tez No: 634357
  2. Yazar: MEHMET FATİH ÖZHELVACI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET LEVENT KURNAZ, PROF. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Polymer Science and Technology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 86

Özet

Allosterik bölgelerdeki yapısal ve sıralı farklılıklar ve allosterik eşleşmenin bir sonucu olarak katalitik bölgelerde meydana gelen konformasyonel değişikliklere ilişkin bilgiler, türe özgü allosterik inhibitörlerin tasarımında büyük bir etkiye sahip olmuştur. Enfekte organizmaya zarar vermeden yalnızca hastalığa neden olan organizmayı hedeflemek, etkili ilaçlar tasarlamanın en kritik stratejisidir. Glikolitik yolak, hemen hemen tüm canlı organizmalarda bulunan ve enerji üretmek için glikozu piruvata dönüştüren en temel metabolik yolaktır, bu nedenle genellikle ilaç tasarım çalışmalarında hedeflenmektedir. Bu çalışmanın amacı, glikolitik yolağın kritik allosterik enzimlerinden biri olan Piruvat Kinaz' ın (PK) aktivitesini inhibe edecek olası tüm türe özgü allosterik bağlanma yerlerini tanımlamak için yeni bir yaklaşım geliştirmektir. Nihai amaç, önerilen allosterik bölgelere bağlanacak ve insan PK'sini etkilemeden bakteriyel parazitik PK aktivitesini inhibe edecek ilaç molekülleri önermektir. Dizi ve yapısal karşılaştırmalara ek olarak, hesaplamalı yaklaşım birkaç adımdan oluşmaktadır. Bunlar; tüm olası ligand bağlanma bölgelerinin tanımlanması amacıyla hesaplamalı çözücü haritalaması, arayüz bölgelerinin tanımlanması, ligand bağlanmasına ilişkin küresel veya temel dinamikler üzerinde en fazla etkiye sahip olan bölgelerin tahmin edilmesi amacıyla elastik ağ yapı modeli (ENM), olası ilaç adaylarını önermek için GOLD programı kullanılarak kenetlenme çalışmaları yoluyla onaylanmış ilaç moleküllerinin taranmasıdır. Bu doğrultuda, insan PK'si üzerinde çok fazla etki olmaksızın bakteriyel PK'ye yüksek bağlanma afiniteleri ile bağlanan FDA onaylı ve dünya çapında kullanılan birkaç molekül tanımlanmıştır.

Özet (Çeviri)

Knowledge of structural and sequential differences in allosteric regions and conformational changes occurring in catalytic sites as a result of allosteric coupling had a great impact in the design of species-specific allosteric inhibitors. It is the most critical strategy to design effective drugs by targeting the disease-causing organism only without harming the infected organism. Glycolytic pathway is the most essential metabolic pathway in almost all living organisms which converts glucose into pyruvate to produce energy, thus it is often targeted in drug design studies. The objective of this study was to develop a new approach to identify all possible species-specific allosteric binding sites that will inhibit the activity of critical allosteric enzyme in the glycolytic pathway which was Pyruvate Kinase (PK). The ultimate goal was to propose drug molecules that will bind to the proposed allosteric sites and inhibit the activity of bacterial/parasitic PK without effecting human PK. In addition to sequence and structural comparisons, the computational approach consists of several steps; computational solvent-mapping to identify all possible ligand binding sites, identification of interface regions, elastic network modeling (ENM) to predict the regions which would have the highest effect on global or essential dynamics upon ligand binding; screening approved drug molecules via docking studies using GOLD tool to propose possible drug candidates. Accordingly, several FDA approved and world - wide used molecules were identified that bind to bacterial PK with high binding affinities without much effect on human PK.

Benzer Tezler

  1. Sarıağız balığı, Argyrosomus regius (Asso, 1801) larvalarının proteaz aktiviteleri üzerine farklı besin maddelerinin inhibisyon değerlerinin in vitro yöntemle belirlenmesi ve türe özgü mikroyem üretimi

    Determination using in vitro assay of inhibition values of different feed ingredients on the protease activities of meagre, Argyrosomus regius (Asso, 1801) larvae and production of species-specific microdiet

    GÜRKAN DİKEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Su ÜrünleriSüleyman Demirel Üniversitesi

    Su Ürünleri Yetiştiriciliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ORHAN DEMİR

    YRD. DOÇ. DR. MEHMET NAZ

  2. Ege Bölgesi'ndeki bazı göllerde yaşayan amfibi türlerine ait populasyonların gözlenmesi, populasyon büyüklüklerinin hesaplanması ve habitat özelliklerinin belirlenmesi

    Monitoring of amphibian species, estimation of population sizes and determination of habitat characteristics on some lakes in Aegean region

    EYUP BAŞKALE

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    BiyolojiEge Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. UĞUR KAYA

  3. Erzincan ve Diyarbakır (Türkiye) illeri ostrakotlarının (Crustacea) biyocoğrafik dağılımı, ekolojik özellikleri ve tolerans seviyelerinin tespiti

    Determination of biogeographical distribution, ecological characteristics and tolerance levels of ostracoda (Crustacea) in Erzincan and Diyarbakir cities (Turkey)

    DERYA AKDEMİR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    BiyolojiMarmara Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. OKAN KÜLKÖYLÜOĞLU

    PROF. RİKAP YÜCE

  4. Comparative analysis of ostracoda (Crustacea) diversity and determination of their ecological characteristics in Düzce and Karabük (Turkey) regions

    Düzce ve Karabük (Türkiye) bölgesindeki ostrakoda (Crustacea) çeşitliliğinin karşılaştırmalı analizi ve ekolojik özelliklerinin belirlenmesi

    SİNEM YILMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    BiyolojiAbant İzzet Baysal Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. OKAN KÜLKÖYLÜOĞLU

  5. Invasive species distribution modeling under climate change

    İklim değişikliği altında istilacı tür dağılım modellemesi

    OĞUZHAN KANMAZ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    İklim ve Deniz Bilimleri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HASAN NÜZHET DALFES