Geri Dön

Integrated ligand- and target-driven-based virtual screening studies for the identification of novel therapeutics against breast cancer

Meme kanserine karşı yeni terapötiklerin tanımlanmasınayönelik entegre ligand ve hedefe dayalı sanal taramaçalışmaları

PDF İndir

  1. Tez No: 648941
  2. Yazar: LALEHAN OKTAY
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Biyofizik, Biyokimya, Bioengineering, Biophysics, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Tüm meme kanserlerinin yaklaşık yüzde 79'unda östrojen reseptörü pozitiftir. Östrojen pozitif meme kanserleri için tedavi yöntemleri, kanser hastaları arasında ölümlerin çoğunu oluşturan toksik kemoterapötik ilaçların kullanımını kapsamaktadır. Östrojen pozitif meme kanserinin tedavisinde kullanılan östrojen deprivasyonu stratejisinin, Tamoksifen gibi anti-östrojenlerin alımından daha iyi olduğu kanıtlanmıştır. Tam östrojen deprivasyonuna, menopoz evresinde östrojen üretiminin tek sorumlusu hız sınırlayıcı aromataz enzimi inhibisyonu yoluyla ulaşılabilir. Mevcut aromataz inhibitörleri, MetaCore™/MetaDrug™ QSAR toksisite modelleri üzerinden toksik bulunmuştur. Bu dikkate alınarak MCF-7 hücre hattı için IC50 değeri bilinen 28 farklı molekül, in siliko taramalarda yararlanmak amacıyla üç boyutlu QSAR modeli oluşturulmak üzere kullanılmıştır. Moleküllerden elde edilen farmakofor hipotezi, aromataz enziminin bağlanma mekanizmasına ilişkin bilgi vermektedir. Model, 6 farklı kimyasal veritabanından (OTAVA, NCI, Chemdiv Peptidomimetics, Specs SC, Chembridge ve Enamine) 1.54 milyon molekülün taranması amacıyla kullanılmıştır. Her veritabanından en uygun 1000 molekül, Glide docking programı ile“standart hassasiyet”yaklaşımı ile moleküler kenetlenme çalışmalarında kullanılmış ve doking skora göre en iyi 100 molekül için Glide“ekstra hassasiyet”yaklaşımı ile kenetlenme gerçekleştirilmiştir. En uygun 10 molekül, indüklenmiş doklama (IFD, induced fit docking) programlarında yeniden kullanılmıştır. Veri tabanlarından elde edilmiş tüm moleküller, MetaCore™/MetaDrug™ QSAR modeli üzerinden ayrıca test edilmiş ve farmakokinetik özellikleri uygun, toksik olmadığı tahmin edilen 4 molekülün aromataz enzimi bağlanma paketinde moleküler dinamik simülasyonlar ile yapısal ve dinamik değişimleri incelenmiştir. Sonuçlar göstermektedir ki tarama metodolojisi, mevcut aromataz inhibitörlerinden daha iyi in siliko bağlanma afinitesi gösterme potansiyeline sahip yeni aromataz inhibitörlerinin keşfine önemli ölçüde katkı sağlayabilmektedir.

Özet (Çeviri)

Around 79 percent of all breast cancers are estrogen receptor (ER) positive. Treatment approaches for ER positive breast cancers include the usage of potentially toxic chemotherapeutic drugs, which account for most of the deaths among cancer patients. The strategy of estrogen deprivation to treat ER positive breast cancer, has proven to be a better approach than taking anti-estrogens like tamoxifen. Complete estrogen deprivation may be achieved through the inhibition of the rate-limiting enzyme aromatase, which becomes the sole responsible enzyme for the production of estrogen once women enter the menopause stage. Currently marketed aromatase inhibitors (AI) have been put through the MetaCore™/Metadrug™ toxicity QSAR models and have returned as toxic. Keeping this in mind, 28 diverse molecules with known IC50 data for MCF-7 cell lines were retrieved and were utilized to build a 3D-QSAR model for screening. The common pharmacophore hypothesis obtained from the set of diverse molecules revealed insights into the binding mechanism of the enzyme, aromatase. The model was used to screen over 1.54 million molecules from 6 different chemical databases (OTAVA, NCI, Chemdiv Peptidomimetics, Specs SC, Chembridge and Enamine) Top 1000 hits from each database were used in Glide Standard Precision (SP) docking. Top 100 docking scored molecules were further used in Glide Extra Precision (XP) docking. Top 10 hits were chosen for Induced Fit Docking (IFD. Furthermore, all resulting molecules from each database were put through the MetaCore™/MetaDrug™ toxicity QSAR models, and the resulting 4 nontoxic hit molecules at the binding pocket of aromatase enzyme were proceeded in molecular dynamics simulations. Results revealed that the ligand screening methodology could actually help in the discovery of novel AI inhibitors, that show better in silico binding affinity than the currently marketed Ais.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    974648

    Integrated target-driven virtual screening and de novoligand design for the discovery of potent DHX9 inhibitors

    Güçlü DHX9 inhibitörlerinin keşfine yönelik hedef odaklısanal tarama ve de novo ligand tasarımını içerenbütünleşık bir yaklaşım

    OUBAH MOHAMED IBRAHIM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Moleküler TıpBahçeşehir Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    Professor Dr. SERDAR DURDAĞI

  2. Tez No

    1022259

    Synergistic targeting of KIF15 and Eg5: Large-scale virtual screening of small-molecule libraries using target-driven based approaches

    KIF15 ve Eg5'in sinerjistik hedeflenmesi: Hedefe dayalı yaklaşımlar ile küçük molekül kütüphanelerinin geniş ölçekli sanal taraması

    BERRUNUR DEMİRKOL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    BiyokimyaBahçeşehir Üniversitesi

    Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  3. Tez No

    958546

    Investigation of RIG-I responses under hypoxic conditions in microglia

    Mikroglialarda hipoksik koşullar altında RIG-I yanıtlarının araştırılması

    YAĞMUR ÖZÇELEBİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. CEREN ÇIRACI MUĞAN

  4. Tez No

    985779

    Machine learning applications in drug discovery and development

    İlaç keşfi ve tedavisinde yapay zeka uygulamaları

    SADETTİN YAVUZ UĞURLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolThe Unıversıty Of Bırmıngham

    Mühendislik ve Doğa Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DR. SHAN HE

  5. Tez No

    1023358

    Investigation of molecular signatures in gene expression profiles of polycythemia vera patients

    Polisitemi vera hastalarının gen ifade profillerindeki moleküler imzaların araştırılması

    DENİZ KONAK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    GenetikGebze Teknik Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. PINAR PİR

Geri Dön