Integrated ligand- and target-driven-based virtual screening studies for the identification of novel therapeutics against breast cancer
Meme kanserine karşı yeni terapötiklerin tanımlanmasınayönelik entegre ligand ve hedefe dayalı sanal taramaçalışmaları
- Tez No: 648941
- Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyokimya, Biyomühendislik, Biophysics, Biochemistry, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Tüm meme kanserlerinin yaklaşık yüzde 79'unda östrojen reseptörü pozitiftir. Östrojen pozitif meme kanserleri için tedavi yöntemleri, kanser hastaları arasında ölümlerin çoğunu oluşturan toksik kemoterapötik ilaçların kullanımını kapsamaktadır. Östrojen pozitif meme kanserinin tedavisinde kullanılan östrojen deprivasyonu stratejisinin, Tamoksifen gibi anti-östrojenlerin alımından daha iyi olduğu kanıtlanmıştır. Tam östrojen deprivasyonuna, menopoz evresinde östrojen üretiminin tek sorumlusu hız sınırlayıcı aromataz enzimi inhibisyonu yoluyla ulaşılabilir. Mevcut aromataz inhibitörleri, MetaCore™/MetaDrug™ QSAR toksisite modelleri üzerinden toksik bulunmuştur. Bu dikkate alınarak MCF-7 hücre hattı için IC50 değeri bilinen 28 farklı molekül, in siliko taramalarda yararlanmak amacıyla üç boyutlu QSAR modeli oluşturulmak üzere kullanılmıştır. Moleküllerden elde edilen farmakofor hipotezi, aromataz enziminin bağlanma mekanizmasına ilişkin bilgi vermektedir. Model, 6 farklı kimyasal veritabanından (OTAVA, NCI, Chemdiv Peptidomimetics, Specs SC, Chembridge ve Enamine) 1.54 milyon molekülün taranması amacıyla kullanılmıştır. Her veritabanından en uygun 1000 molekül, Glide docking programı ile“standart hassasiyet”yaklaşımı ile moleküler kenetlenme çalışmalarında kullanılmış ve doking skora göre en iyi 100 molekül için Glide“ekstra hassasiyet”yaklaşımı ile kenetlenme gerçekleştirilmiştir. En uygun 10 molekül, indüklenmiş doklama (IFD, induced fit docking) programlarında yeniden kullanılmıştır. Veri tabanlarından elde edilmiş tüm moleküller, MetaCore™/MetaDrug™ QSAR modeli üzerinden ayrıca test edilmiş ve farmakokinetik özellikleri uygun, toksik olmadığı tahmin edilen 4 molekülün aromataz enzimi bağlanma paketinde moleküler dinamik simülasyonlar ile yapısal ve dinamik değişimleri incelenmiştir. Sonuçlar göstermektedir ki tarama metodolojisi, mevcut aromataz inhibitörlerinden daha iyi in siliko bağlanma afinitesi gösterme potansiyeline sahip yeni aromataz inhibitörlerinin keşfine önemli ölçüde katkı sağlayabilmektedir.
Özet (Çeviri)
Around 79 percent of all breast cancers are estrogen receptor (ER) positive. Treatment approaches for ER positive breast cancers include the usage of potentially toxic chemotherapeutic drugs, which account for most of the deaths among cancer patients. The strategy of estrogen deprivation to treat ER positive breast cancer, has proven to be a better approach than taking anti-estrogens like tamoxifen. Complete estrogen deprivation may be achieved through the inhibition of the rate-limiting enzyme aromatase, which becomes the sole responsible enzyme for the production of estrogen once women enter the menopause stage. Currently marketed aromatase inhibitors (AI) have been put through the MetaCore™/Metadrug™ toxicity QSAR models and have returned as toxic. Keeping this in mind, 28 diverse molecules with known IC50 data for MCF-7 cell lines were retrieved and were utilized to build a 3D-QSAR model for screening. The common pharmacophore hypothesis obtained from the set of diverse molecules revealed insights into the binding mechanism of the enzyme, aromatase. The model was used to screen over 1.54 million molecules from 6 different chemical databases (OTAVA, NCI, Chemdiv Peptidomimetics, Specs SC, Chembridge and Enamine) Top 1000 hits from each database were used in Glide Standard Precision (SP) docking. Top 100 docking scored molecules were further used in Glide Extra Precision (XP) docking. Top 10 hits were chosen for Induced Fit Docking (IFD. Furthermore, all resulting molecules from each database were put through the MetaCore™/MetaDrug™ toxicity QSAR models, and the resulting 4 nontoxic hit molecules at the binding pocket of aromatase enzyme were proceeded in molecular dynamics simulations. Results revealed that the ligand screening methodology could actually help in the discovery of novel AI inhibitors, that show better in silico binding affinity than the currently marketed Ais.
Benzer Tezler
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücrelerinde EGFR' nin PD-L1 üzerine etkisinin ve ilişkili yolakların incelenmesi
Investigation of the effect of EGFR on PD-L1 and related pathways in non-small cell lung cancer cells
BÜŞRA ESER ÇAVDARTEPE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
GenetikSelçuk ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ NADİR KOÇAK
- Kanser terapide potansiyel axl inhibitörler için ligand ve hedefe dayalı sanal tarama ve moleküler modelleme çalışmaları
Ligand and target based virtual screening and molecular modeling studies for potential axl inhibitors in cancer therapy
NEBAHAT ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyofizikÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiTıbbi Sistem Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FERAH CÖMERT ÖNDER
PROF. DR. BÜLENT ÖZPOLAT
- Frequency-domain modeling and optimization of graphene FET-based molecular communication receivers
Grafen FET tabanlı moleküler haberleşme alıcılarının frekans-bölgesi modellemesi ve optimizasyonu
ALİ ABDALİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiKoç ÜniversitesiElektrik ve Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MURAT KUŞCU
- Organik bileşiklerin akuatik toksisitelerinin in siliko yöntemlerle araştırılması ve tahmini
Investigation and prediction of aquatic toxicity of organic compounds via in silico methods
ELİF MERVE EMİNOĞLU
Doktora
Türkçe
2024
KimyaMarmara ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE ERDEM
PROF. DR. MELEK TÜRKER SAÇAN
- In silico determination of orthosteric and allosteric inhibitors of sphingosine kinase 1 (SK1)
Sfingozin kinaz 1 (SK1)'in ortosterik ve allosterik inhibitörlerinin in siliko yöntemlerle belirlenmesi
ÖZGE BAYRAKTAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN