Organik bileşiklerin akuatik toksisitelerinin in siliko yöntemlerle araştırılması ve tahmini
Investigation and prediction of aquatic toxicity of organic compounds via in silico methods
- Tez No: 857069
- Danışmanlar: PROF. DR. SAFİYE ERDEM, PROF. DR. MELEK TÜRKER SAÇAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 172
Özet
Aktif farmasötik bileşenler de dahil olmak üzere çeşitli kimyasalların çevreye sürekli salınımı ile ilgili olarak, bu kimyasalların akuatik organizmalar dahil ekosistem üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi önemlidir. Bu sebeple Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzni ve Kısıtlanması (KKDİK) düzenlemesi kimyasallara ait akuatik toksisite değerlerini de içermesi gereken veri-güvenlik formlarının doldurulmasını zorunlu kılmıştır. Bu ölçümlerin çok sayıda deney hayvanı, zaman, bütçe ve emek gerektirmesi sebebiyle deneysel toksisite verileri bulunmayan kimyasalların toksisitelerinin matematiksel kantitatif yapı-toksisite ilişkisi (KYTİ) modelleri kullanılarak tahmin edilmesi önem kazanmakta ve büyük veri eksiklerinin bu şekilde in siliko tahminler ile doldurulması KKDİK tarafından da desteklenmektedir. Bu çalışmanın ilk aşamasında, balık toksisite verileri deneysel olarak ölçülmüş çeşitli sınıflara ait ilaçlar ve endüstriyel kimyasallar (79 adet) literatürden derlenerek, çoklu doğrusal regresyon yöntemiyle Ekonomik Kalkınma ve İşbirliği Organizasyonu (OECD) kriterlerini karşılayan 4 yeni KYTİ modeli geliştirilmiştir. Geliştirilen modeller yardımıyla balık toksisite verileri literatürde bulunmayan 121 ilaç aktif maddesinin (farmasötik) balık toksisite değerleri tahmin edilmiştir. Bu toksisite verileri yardımıyla, literatürde ölçülmüş balık toksisite verileri bulunmayan bileşikler için gereken hayvan deneylerinin minimuma indirgenmesi, zamandan ve maliyetten tasarruf edilebilmesi ve veri eksiklerinin doldurulması amaçlanmıştır. İkinci aşamada, toksisite mekanizmalarını aydınlatmak üzere, biyogösterge enzimleri olarak bilinen balık asetilkolinesteraz (AChE) ve glutatyon-S-transferaz (GST) enzimleri ile söz konusu toplam 200 bileşik için moleküler doking çalışmaları yapılmıştır. Böylece toksisiteye neden olan moleküler başlatıcı olayın kirleticilerin AChE ve/veya GST enzimlerine bağlanmaları nedeniyle olup olmadığı araştırılmıştır. Üçüncü aşamada ise, bu tez çalışmasından elde edilen en iyi doğrusal model ve AChE doking sonuçları, proje ortaklarımız tarafından tersine yayılmalı yapay sinir ağları yöntemiyle geliştirilen doğrusal olmayan model ve AChE toksikofor modeli ile entegre edilerek birlikte değerlendirilmiştir. Bu şekilde liganda-dayalı ve hedef enzime-dayalı farklı yaklaşımların birlikte uygulanmasıyla yapılan toplu sanal filtreleme işlemi sonucunda balık toksisite verisi olmayan 121 dış set bileşiğinin toksisiteleri değerlendirilmiştir. Veri setindeki toksik bileşiklerden 4-hydroxy-2-methylnaphthyl benzoate (monobenzoate), tolcapone, paroxetine ve midazolam'ın, dış set bileşiklerinden ise desipramine, triflupromazine, clotrimazole ve bromazepam'ın AChE enzimine güçlü bir şekilde bağlanmalarının toksisite mekanizmasının moleküler başlatıcı olayı olduğu tespit edilmiştir. Bu bileşiklerin çoğunun antidepresan, antipsikotik, antiParkinson gibi merkezi sinir sistemini hedefleyen ilaç aktif maddeleri olmaları, AChE kullanılarak geliştirdiğimiz sanal tarama yönteminin özellikle nörotoksik bileşiklerin seçilmesinde faydalı olacağını göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Regarding the continuous release of a variety of chemicals including active pharmaceutical ingredients into the environment, it is important to assses their effects on the ecosystem including aquatic organisms. For this reason, Registration, Evaluation, Authorization of Chemicals (REACH) regulation has made it mandatory to fill out material safety data sheet of chemicals which must include various aquatic toxicity data. Since these measurements require a large number of experimental animals, time, budget and labor, it is important to estimate the toxicity of chemicals for which experimental toxicity data are not available, using mathematical quantitative structure-toxicity relationship (QSTR) models. Filling the large data gaps using the predictions of such in silico models is also supported by REACH. In the first part of this study, fish toxicity data of various classes of pharmaceuticals and industrial chemicals (79 items) were collected from the literature and 4 new QSTR models that meet the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) criteria were developed by multiple linear regression method. With the help of the developed models, fish toxicity values of 121 pharmaceuticals for which fish toxicity data were not available in the literature were predicted. The main goal is to minimize the animal experiments required for chemicals that do not have measured fish toxicity data in the literature, to save time and cost, and to fill the data gaps. In the second stage, in order to elucidate the mechanisms of toxicity, molecular docking studies were performed for the total of 200 chemicals with the fish acetylcholineesterase (AChE) and glutathione-S-transferase (GST), which are known as biomarker enzymes. Thus, it was explored whether the molecular initiating event leading to toxicity is the binding of these pollutants to AChE and/or GST enzymes. In the third stage, the best linear model and AChE docking results obtained from this thesis were integrated and evaluated together with the AChE toxicophore model and the nonlinear model developed by our project partners using counter propagation artificial neural networks. In this way, the toxicities of 121 external set compounds without fish toxicity data were evaluated based on the virtual screening process by applying different ligand-based and target enzyme-based approaches together. The strong binding of toxic compounds 4-hydroxy-2-methylnaphthyl benzoate (monobenzoate), tolcapone, paroxetine, midazolam, desipramine, triflupromazine, clotrimazole and bromazepam to the AChE enzyme revealed that this is the molecular initiating event of the toxicity mechanism. The fact that most of these compounds are drugs targeting the central nervous system, such as antidepressants, antipsychotics, antiParkinson's, etc, demonstate that the virtual screening method we developed using AChE is particularly useful in the selection of neurotoxic compounds.
Benzer Tezler
- Effect of microwave pretreatment on fate of antimicrobials and conventional pollutants during anaerobic sludge digestion and biosolids quality for land application
Anaerobik çamur çürütme prosesinde uygulanan mikrodalga dezentegrasyon işleminin antimikrobiyallerin ve konvansiyonel kirleticilerin akıbetine ve arazi uygulaması için biyokatı kalitesine etkisi
GÖKÇE KOR BIÇAKCI
Doktora
İngilizce
2018
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİNE ÇOKGÖR
- Hidrofobik organik bileşiklerin (hocs) ultrasonik işlem uygulanmış pirofilit minerali üzerine adsorpsiyonu ile giderimi
Adsorption of hydrophobic organic compounds (hocs) on sonicated pyrophyllite
AZAT ÖZYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
Çevre MühendisliğiMersin ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. SAVAŞ ŞENER
- Gold nanorod modified calix[4]arene thin film coated surface acoustic wave sensor device application for volatile organic compounds detection
Uçucu organik bileşiklerin tespiti için altın nanoçubuk ile tadil edilmiş kaliks[4]aren ince film kaplı yüzey akustik dalgası (SAW) sensörü uygulaması
FUNDA KUŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Fizik ve Fizik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiFizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESRA ZAYİM
DOÇ. DR. İLKE GÜROL
- Synthesis, characterization of PVC-graft-calixarene molecules and investigation of interactions of saw transducers with volatile organic compounds
PVC- graft- kaliksaren moleküllerinin sentezi,karakterizasyonu ve uçucu organik bileşiklerle olan etkileşim parametrelerinin saw dönüştürücüler ile incelenmesi
ZEYNEP GENÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. NİLGÜN KIZILCAN
DR. CİHAT TAŞALTIN
- Seyreltik sulu çözeltilerden destekli sıvı membran prosesi ile kromun ekstraksiyonu
Extraction of chromium from dilute aqueous solutions by supported liqiud membranes
VOLKAN EYÜPOĞLU