Novel strategies for treating breast cancer
Meme kanseri tedavisinde yeni yaklaşımlar
- Tez No: 661666
- Danışmanlar: PROF. DR. HANDE GÜRER ORHAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 193
Özet
Meme kanseri dünyada kadınlarda en yüksek insidansa sahip kanser türüdür. Meme kanseri insidansı düşük- ve orta-gelirli ülkelerde gelişmiş ükelere kıyasla daha düşük olmakla birlikte meme kanserine bağlı ölüm oranı bu ülkerlerde daha yüksektir. Bu durum, meme kanseri taramaları ile erken tanısı ve tedavisinde düşük maliyetli stratejilerin geliştirilmesinin önemini göstermektedir. Melatonin sirkadyen ritmi düzenleyen ana hormonlardan biridir. Melatoninin meme kanserini; başlangıç, ilerleme ve metastaz evrelerinde inhibe edici etkileri olduğu bildirilmektedir. Son yıllarda melatonin ve melatonin analogları ile meme kanserinin tedavisi üzerine yapılan çalışmalar umut vericidir. Bu bilgiler ışığında, tez araştırması kapsamında birinci amaç farklı endikasyonlar için tedavi onayı almış melatonin reseptör agonisti iki ilaç ile yeni sentezlenmiş indol türevi melatonin analoglarının meme kanserinin gelişiminde olası inhibitör etkilerinin in vitro ve in vivo olarak araştırılmasıdır. Tez çalışmasının ikinci amacı, hücresel biyoenerjetik değişiklikleri tedavi boyunca inceleyerek tedaviye yanıtın izlenmesinde yenilikçi ve düşük maliyetli bir yöntem olarak kullanılabilirliğinin araştırılmasıdır. Tez çalışması kapsamında ilk olarak, in vitro maddelere ait sitotoksisite (MTT ve LDH yöntemleri), anti-proliferatif etki (koloni oluşumu yöntemi), migrasyon ve invazyonu inhibe edici etki ('scratch' ve 'transwell' deneyleri) tümör özelliği olmayan MCF-10A, ER (+) tümöral MCF-7, üçlü tümöral MDA-MB-231 insan meme hücreleri ile ER (+) 67NR ve ER (-) 4T1 kemirgen meme kanseri hücre hatlarında belirlenmiştir. 1D'nin ER (+) meme kanserinde tespit edilen güçlü sitotoksik etkisi, in vivo ER (+) singeneik tümör modelinde araştırılmıştır. Öte yandan, en güçlü sitotoksik etkiye sahip olduğu belirlenen melatonin analoğu 1B'nin tümör gelişimine olası etkisi ER (-) tümör büyümesi deneylerinde değerlendirilmiştir. Agomelatinin hem ER (+) hem de ER (-) meme kanseri hücre gelişimini in vitro olarak önemli ölçüde inhibe ettiği bulunmuştur. Bu nedenle agomelatinin olası tümör baskılayıcı etkileri, hem ER (+) hem de ER (-) singeneik tümör modelinde araştırılmıştır. Elde edilen bulgulara göre, in vitro sitotoksik, anti-proliferatif, migrasyon ve invazyon inhibitör etkiler gösteren melatonin analogları, in vivo modelde singeneik tümör büyümesine karşı inhibisyon göstermemiştir. İkinci amacımıza yönelik olarak, periferik kan tek çekirdekli hücreleri, ER (+) ve ER (-) singeneik modellerden izole edilmiş ve bu hücrelerin biyoenerjetik değişiklikleri hücre dışı akış analizleri ile incelenmiştir. Ayrıca, ER (-) tümör modelinde pozitif kontrol olarak radyasyon tedavisinden yararlanılarak, periferal kandaki tek çekirdekli hücrelerin tedaviye yanıtı izlenmiştir. Bulgular, periferal kan mononükleer hücrelerinin biyoenerjetik analizinin metastatik meme kanserini izlemek için umut verici bir yöntem olduğunu göstermiştir. Anahtar Kelimeler; Melatonin, meme kanseri, metastaz, sitotoksisite, migrasyon, hücre dışı akış analizi
Özet (Çeviri)
Breast cancer has the highest incidence among women in the world. The fact of lower incidence rate but higher mortality rate of breast cancer in low- and middle-income countries compared to developed ones indicates the importance of development of low-cost strategies in breast cancer screening and treatment. Melatonin is one of the main hormones that regulate the circadian rhythm. Previously, inhibitory effects of melatonin on initiation, progression and metastasis stages of breast cancer have been reported. Recent studies suggest promising effects of melatonin and melatonin analogs in breast cancer treatment. In the light of the literature, the first aim of the present study is to investigate possible inhibitory effects of melatonin receptor agonists that are approved for different indications and newly synthesized melatonin analogs on breast cancer development, in vitro and in vivo. The second aim of the dissertation is to investigate cellular bioenergetic changes during treatment as an innovative and low-cost method for monitoring treatment response in breast cancer. First of all, within the scope of the dissertation, the cytotoxicity (MTT and LDH methods), anti-proliferative effects (colony formation method), inhibitory effects on migration and invasion ('scratch' and 'transwell' experiments) of substances were evaluated in non-tumorigenic MCF-10A, ER (+) tumoral MCF-7, triple negative tumoral MDA-MB-231 human breast cells and ER (+) 67NR and ER (-) 4T1 murine breast cancer cell lines. In vitro promising effects of 1D on ER (+) breast cancer progression were further evaluated in in vivo ER (+) syngeneic tumor model. On the other hand, in vivo benefits of the most potent cytotoxic novel melatonin analog 1B was assessed in ER (-) tumor growth experiments. Agomelatine significantly inhibited both ER (+) and ER (-) breast cancer cell progression. Therefore, the possible tumor suppressor effect of agomelatine was evaluated in both ER (+) and ER (-) syngeneic tumor model. According to the results, melatonin analogs which exerted in vitro cytotoxic, anti-proliferative, migration, and invasion inhibitory effects, did not show inhibition on syngeneic tumor growth in our in vivo model. To evaluate our second aim, peripheral blood mononuclear cells were isolated from ER (+) and ER (-) syngeneic models and the bioenergetic changes of these cells were evaluated via extracellular flux analyses. In addition, radiation therapy as a positive control in the ER (-) tumor model, the response of mononuclear cells in peripheral blood to treatment was monitored. The data indicated that bioenergetic analysis of peripheral blood mononuclear cells is a promising method for monitoring metastatic breast cancer. Keywords; melatonin, breast cancer, metastasis, cytotoxicity, migration, extracellular flux analyses
Benzer Tezler
- Investigation of novel rnai and nanoparticle approaches for their anti-proliferative and drug-sensitizing effects in breast cancer
Meme kanserinde özgün rnai ve nanopartikül yaklaşımlarının anti proliferatif ve ilaç-hassasiyetine yönelik etkilerinin incelenmesi
ERMIRA JAHJA
Doktora
İngilizce
2017
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI
- BRAF ve CDKN2A mutant insan A375 melanom hücre hattında Vemurafenib ve Palbosiklib kombinasyonunun sitotoksisite ve apoptozis üzerine etkisi
The cytotoxic and apoptotic effects of Palbocyclib-Vemurafenib combination in BRAF and CDKN2A mutant human A375 melanoma cells
AYŞENUR ARSLAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
OnkolojiEge Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞAZİYE BURÇAK KARACA
- Development of novel nanomedicines for treatment of primary and metastatic prostate cancer
Başlık çevirisi yok
ÖMER AYDIN
- Novel strategies for second-kind integral equations to analyze perfect electric conductors
Mükemmel iletkenlerin analizlerinde ikinci türden integral denklemleri için yenilikçi stratejiler
SADRİ GÜLER
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGÜR SALİH ERGÜL
- Computational cost reduction of robust controllersfor active magnetic bearing systems
Başlık çevirisi yok
ALİCAN ŞAHİNKAYA