Nörogelişimsel bozukluklar ile ilişkili mutasyonların genetik ve fonksiyonel karakterizasyonu
Genetic and functional characterization of mutations associated with neurodevelopmental disorders
- Tez No: 686281
- Danışmanlar: PROF. DR. SULTAN CİNGÖZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 186
Özet
Nörogelişimsel bozukluklar, merkezi sinir sisteminin büyüme ve gelişme hasarları ile ilişkili, bilişsel, nörolojik ve psikiyatrik bozukluklardan oluşan geniş bir yelpazeyi kapsamaktadır. Son yıllarda genetik alanındaki gelişmeler sayesinde bu bozukluklarla ilişkili yeni birçok gen ve lokus tanımlanmasına rağmen; çoğu hastada hâlâ spesifik tanı konulamamakta, tedavi planlanamamaktadır. Bu durumda genetik ve fenotipik heterojenitenin rolü büyüktür. Çalışmanın amacı ebeveynleri akraba olan, nörogelişimsel bozukluğa sahip çocukların hastalık fenotipleriyle ilişkili olabilecek aday gen/gen bölgelerini belirlemek ve ELP6 geninde saptanan mutasyonun etkisini fonksiyonel çalışmalarla ortaya koymaktır. Çalışmanın genetik analiz aşamasında beş hasta çocuğun yer aldığı üç ailede tüm ekzom dizileme analizi yapılmış, biyoinformatik analizlerle aday genler önceliklendirilmiş, mutasyonlar Sanger dizilemeyle doğrulanmıştır. Aile-1'de iki kardeşte OCLN geninde saptanan frameshift mutasyonun (p.Trp58Phefs*10) Türkiye popülasyonunda“founder”etkisi olabileceği düşünülmektedir. Aile-2'de saptanan OCLN genindeki novel homozigot missense mutasyon (p.Ile67Phe) BLC-PMG fenotipi için ek genetik bulgular sunmaktadır. Aile-3'te iki kardeşte ELP6 geninde homozigot missense mutasyon (p.Leu118Trp) saptanmıştır. Çalışmanın fonksiyonel analiz aşaması Elongatör kompleksinin subuniti olan ELP6 genine yöneliktir. Aile-3'teki iki kardeş, anneleri ve kontrol bireyden punch deri biyopsi örnekleri alınmış, primer hücre kültürleri oluşturulmuştur. RNA dizileme, tRNA modifikasyon analizi, migrasyon analizi yapılmış ve dört bireyin verileri kıyaslanmıştır. RNA dizileme analiziyle ekspresyonu anlamlı düzeyde değişen genler belirlenmiş ve elde edilen sonuçlar Elongatör kompleksinin işlevleriyle uyumlu bulunmuştur. tRNA modifikasyon analizi sonucunda hastalarda Elongatör ilişkili modifikasyonlarda azalma tespit edilmiştir. Hastalara ait hücrelerin migrasyon hızlarının kontrolden yüksek olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak elde edilen verilerle OCLN gen varyantları genişletilmiştir. Literatürde ilk defa insanda ELP6 gen mutasyonu bildirilmiştir. Fonksiyonel analiz sonuçlarının, ELP6'nın işlevini anlamaya katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Neurodevelopmental disorders include a wide spectrum of cognitive, neurological, psychiatric disorders related to growth and developmental damage of central nervous system. Although new genes/loci associated with these diseases have been identified in recent years, there is still no specific diagnosis or treatment for most patients due to genetic and phenotypic heterogeneity. Aim of study is to determine candidate gene/gene regions that may be associated with disease phenotype of patients with neurodevelopmental disorders and to reveal effect of mutation detected in ELP6 through functional studies. In genetic analysis part, WES was performed in three families, candidate genes were prioritized with bioinformatics analysis, mutations were confirmed by Sanger sequencing. A frameshift mutation (p.Trp58Phefs*10) in OCLN, detected in Family-1, suggested a potential founder effect in Turkish population. A novel homozygous missense mutation (p.Ile67Phe) in OCLN, detected in Family-2, provides additional genetic findings for BLC-PMG phenotype. A homozygous missense mutation (p.Leu118Trp) was detected in ELP6 in Family-3. In functional analysis part, punch skin biopsy samples were taken from two siblings, their mothers in Family-3 and a control individual, then primary cell cultures were prepared. Differentially expressed genes were determined by RNA-seq and the results were compatible with the function of Elongator complex. Results of tRNA modification analysis showed that Elongator-dependent tRNA modifications decrease in patients. Migration rates of patients's cells were higher than control's. Consequently, variation spectrum of OCLN gene has been expanded. ELP6 mutation has been reported for the first time in humans. Functional analysis results will contribute to understanding function of ELP6.
Benzer Tezler
- Investigation of NFİB function and regulation of its putative target genes in human neural stem cell and SH-SY5Y neuroblastoma cell lines
İnsan sinir kök hücre ve SH-SY5Y nöroblastom hücre hatlarında NFIB işlevinin ve potansiyel hedef genlerinin regülasyonunun incelenmesi
BETÜL ULUCA
Doktora
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ASLI KUMBASAR
- Tek karbon reaksiyonlarına katılan MTHFR, PHGDH ve PSPH genleri üzerindeki varyasyonların otizm spektrum bozukluğu etiyolojisindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of variations on the MTHFR, PHGDH and PSPH genes, which are involved in one carbon reactions, on the etiology of autism spectrum disorder
BURAK KAAN KASAP
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
GenetikKaradeniz Teknik ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BAYRAM TORAMAN
- Otizm spektrum bozukluğunda sdf-1 / cxcr4 genlerinin incelenmesi
Association analysis of sdf-1 and cxcr4 genes in autism spectrum disorder
TAYFUN KARA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
Psikiyatriİstanbul ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜLEYMAN SALİH ZOROĞLU
- Diyete devam eden otizmli çocuklarda metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geni C677T polimorfizminin belirlenmesi
Diyete devam eden otizmli çocuklarda metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geni C677T polimorfizminin belirlenmesi
ÖZNUR YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyolojiÜsküdar ÜniversitesiMoleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUHSİN KONUK
- Otizm bulgusu gösteren bireylerdeki genetik değişikliklerin MLPA yöntemi ile ortaya konması
Investigating genetic variations in individuals showing autistic features using MLPA method
FATİH MEHMET CELAYİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
GenetikEskişehir Osmangazi ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİLHAN ARTAN