Geri Dön

Üç boyutlu baskı tekniği ile yetim ilaç içeren katı ilaç formülasyonlarının tasarımla kalite (QBD) prensiplerine dayanılarak geliştirilmesi

Development of additive manufactured solid dosage formulations containing orphan drug using quality by design (QBD) principles

PDF İndir

  1. Tez No: 700181
  2. Yazar: MEHTAP SAYDAM
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SEVGİ TAKKA
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Bilim ve Teknoloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Science and Technology, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 283

Özet

“Yetim İlaçlar”nadir hastalıklara yönelik, pazar hacmi küçük ve Ar-Ge harcamaları yüksek ilaçlardır. Çalışmada eklemeli üretim yöntemi ile düşük ölçekli üretilmesi gereken ve Lennox-Gastout sendromunda kullanılan yetim ilaç grubundan rufinamit etkin maddesi için oral tablet formülasyonu geliştirilmiştir. Rufinamit suda çözünürlüğü düşük olan BCS Class II grubundan bir etkin maddedir. Düşük çözünürlüğünden dolayı 200 mg ile 1200 mg dozları arasında non-lineer farmakokinetik gösterir ve bu nedenle terapötik dozu çok yüksektir (3200 mg). Çalışmanın amacı rufinamitin çözünme davranışını hızlandırarak daha düşük dozlarda aynı etkinin sağlanacağı bir formülasyon geliştirmektir. Geliştirme çalışmaları tasarımla kalite (Quality by Design) prensipleri doğrultusunda risk analizi bazlı sistematik bir yaklaşımla gerçekleştirilmiştir. İn-vitro çözünme analizinde kullanılan analitik yöntem istatistiksel deney tasarımı ile incelenmiş olup tasarım alanı oluşturulmuştur. Üretim yönteminin çözünme üzerindeki etkisi incelendiğinde, formülasyon bileşenlerinin eriyik birikimleme (FDM) tekniğinde uygulanan filament ekstrüzyonu esnasında erime sonucu meydana gelen katı dispersiyonun çözünmeyi artırdığı, ilaveten üç boyutlu baskı (3DP) tasarım ile çözünmenin daha da yükseldiği tespit edilmiştir. Optimum formülasyon ve referans ürünün terapötik doz olan 1600 mg dozda çözünmeleri karşılaştırılmış olup geliştirilen optimum formülasyonun çok daha yüksek çözündüğü tespit edilmiştir. Gerçekleştirilen MTT sitotoksisite çalışmalarına göre hem Hep G2 hem de Caco-2 hücre hatlarında en yüksek hücre canlılığının optimum 3DP tablet ile elde edilebildiği gözlenmiştir. Caco-2 hücre hattında gerçekleştirilen permeabilite deneyleri sonuçları incelendiğinde en yüksek permeabilitenin optimum 3DP formülasyonu ile elde edildiği gözlenmiştir. Son olarak farmakokinetik veriler değerlendirildiğinde AUC ve Cmax değerlerinin optimum 3DP tablet formülasyonunda referans ürün Inovelon® film tablete göre 40 mg/kg dozunda daha yüksek olduğu görülmüştür. Tez çalışmasında geliştirilen formülasyon ile etkin maddenin artan çözünürlüğü sayesinde ticari preparata kıyasla daha düşük dozla etkili bir tedavi sağlayan 3DP tablet formülasyonu geliştirilmiş ve bu etkinlik in-vitro ve in-vivo olarak kanıtlanmıştır.

Özet (Çeviri)

“Orphan Drugs”are drugs for rare diseases, with a small market volume and high R&D expenditures. In this study, an oral tablet formulation was developed for rufinamide, which is one of the orphan drugs used in Lennox-Gastout syndrome, which needs to be produced in low scale. Rufinamide is an active substance from BCS Class II group with low water solubility. Due to its low solubility, it exhibits non-linear pharmacokinetics between 200 mg and 1200 mg doses, and therefore its therapeutic dose is very high (3200 mg). The aim of the study is to develop a formulation that will accelerate the dissolution behavior of rufinamide and provide the same effect at lower doses. Development studies were carried out with a risk analysis-based systematic approach in line with the principles of Quality by Design. The analytical method used in in-vitro dissolution analysis has been examined by statistical experimental design and a design space has been established. It was determined that the solid dispersion formed as a result of the melting of the formulation components during the filament extrusion applied in the FDM technique increased the dissolution, and the dissolution increased even more with the 3DP design. It was determined that the developed optimum formulation dissolved much higher than reference formulation at therapeutic dose (1600 mg). According to the MTT cytotoxicity studies carried out, it was observed that the highest cell viability could be achieved with the optimum 3DP tablet in both Hep G2 and Caco-2 cell lines. Additionally, it was observed that the highest Caco-2 permeability was obtained with the optimum 3DP formulation. Finally, the in-vivo pharmacokinetic behavior of the optimum 3DP tablet in the test and reference product was examined and it was seen that the AUC and Cmax values were higher in the Optimum 3DP tablet formulation compared to the reference product Inovelon® film tablet at a dose of 40 mg / kg. With the developed formulation in the thesis study, thanks to the increased solubility of the active substance, the 3DP tablet formulation, which provides an effective treatment with a lower dose compared to the commercial preparation, was developed, and this efficiency was proven in-vitro and in-vivo.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    863500

    Synthesis and characterization of UV-curable and ceramic slurry-loaded epoxy acrylate resin for 3D printing application

    3D baskı uygulaması için UV ile kürlenebilen ve seramik bulamaç yüklü epoksi akrilat reçinenin sentezi ve karakterizasyonu

    İREM ŞEYMA ÖZBALAK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YEŞİM GÜRSEL

    DR. MERVE GÜRTEKİN SEDEN

  2. Tez No

    652799

    Investigation of mantle kinematics beneath Turkey and adjacent regions based on seismological and numerical modelling

    Türkiye ve yakın çevresinin altında kalan üst mantonun kinematik özelliklerinin sısmolojik ve sayıssal model ve gözlemlerile incelenmesi

    JUDITH MARIA CONFAL

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Jeofizik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Jeofizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TUNCAY TAYMAZ

  3. Tez No

    888485

    Un-claiming the experience of the ends of the projected image: The loss and the survivals of architectural drawing in the shadow of projection

    İzidüşürülmüş imgenin son deneyimleri üzerindeki haklardan feragat etmek: İzdüşümün gölgesinde mimari çizimin yitimleri ve hayatta kalışları

    EMİNE BAHAR AVANOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Mimarlıkİstanbul Teknik Üniversitesi

    Mimarlık Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE ŞENTÜRER

  4. Tez No

    422076

    The production of object with three dimensional printing technique

    Üç boyutlu baskı tekniği ile nesnelerin üretimi

    GİZEM ACAR YAVUZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Mekatronik MühendisliğiDokuz Eylül Üniversitesi

    Mekatronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ZEKİ KIRAL

  5. Tez No

    719942

    3D-printing technique for fabrication of biodegradable PDLLA tympanostomy tube and examination of biofilm formation

    Üç boyutlu yazım tekniği ile biyobozunur PDLLA timpanostomi tüpü üretimi ve örnek yüzeyinin biyofilm oluşumu açısından değerlendirilmesi

    DİNE GÜNER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURAK GÜÇLÜ

    DOÇ. DR. DUYGU EGE

Geri Dön