Geri Dön

Meme kanseri ve hiperglisemi/hiperinsülinemi ilişkisinde hedef yolak inhibitörü bileşiklerin potansiyel etkilerinin in vitro araştırılması

Investigation of the potential effects of targeted pathway inhibitory compounds in breast cancer and hyperglycemia/hyperinsulinemia relationship, in vitro

PDF İndir

  1. Tez No: 702553
  2. Yazar: BÜŞRA DEMİR ÇETİNKAYA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FERZAN LERMİOĞLU ERCİYAS, DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: meme kanseri, hiperglisemi/hiperinsülinemi, ALK/IGF-1R, STAT3
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 178

Özet

Tez kapsamında, yeni bir ALK/IGF-1R inhibitörü bileşik olan AZD3463'ün, tek ya da farklı yolaklar üzerinde etkili metformin ya da STAT3/STAT5 inhibitörü SH-4-54 ile kombinasyonlarının antikanser etkisini, aralarındaki olası etkileşme tipini ve etkilerin moleküler mekanizmalarını farklı meme kanser tiplerini temsil eden MCF-7 ve MDA-MB-231 hücrelerinde araştırmayı amaçladık. Antiproliferatif etki WST-1 testi ile, etkileşme tipi izobologram analizi ile değerlendirilmiştir. Apoptoz ve mitokondriyal membran potansiyeli üzerindeki etkiler akış sitometrisi kullanılarak, ROS oluşumu üzerindeki etkiler spektrofotometrik olarak belirlenmiştir. İlişkili yolaklarda gen ekspresyonları qRT-PCR ile araştırılmıştır. Bileşiklerin toksisitesinin değerlendirilebilmesi amacıyla normal meme epitel hücreleri (MCF-10A) ve meme kanserinin tam tedavisinde meme kanser kök hücrelerinin önemi göz önünde bulundurularak meme kanser kök hücreleri de çalışmaya dahil edilmiştir. Sonuçlar her üç bileşiğin de meme adenokarsinoma hücreleri ile meme kanser kök hücrelerinde hücre canlılığını önemli oranda azalttığını ve yüksek glukoz koşullarında MCF-7 hücre hattında MDA-MB-231 hücrelerine göre daha güçlü etkinlik gösterdikleri ortaya koymuştur. AZD3463+SH-4-54 kombinasyonunun MCF-7, MDA-MB-231 ve meme kanser kök hücrelerinde antikanser etkinliği artırmaması, aralarında antagonist tipte bir etkileşme olması nedeniyle bu kombinasyon ile daha ileri çalışma yapılmamıştır. AZD3463+metformin kombinasyonu ise MDA-MB-231 hücrelerinde ve daha az olarak meme kanser kök hücrelerinde sinerjik etkiye neden olmuştur. Bu sonuçlar ilk defa bizim bu çalışmamızda gösterilmiştir. Çalışmamızda AZD3463 ve/veya AZD3463+metformin kombinasyonunun etkilerinin ROS oluşumu ve apoptotik hücre ölümüyle ilişkili olabileceğine ilişkin bulgular sağlanmıştır. İlgili yolaklardaki gen ekspresyon değişimleri de bu sonuçları desteklemektedir. Sonuç olarak AZD3463'ün meme adenokarsinoma hücreleri ve kök hücrelerinde etkili olması, metforminle kombinasyonunun MDA-MB-231 gibi tedavisi güç olan kanser tipinde sinerjik etki ve tedaviye direnç gelişiminde ve kanserin tekrarlanmasında rol oynayan ve tam kanser tedavisi için hedeflendirilmesi önem arz eden meme kanseri kök hücrelerinde aditif etkiye yakın bir sinerjik etki göstermesi bu bileşiğin meme kanseri tedavisinde kullanılması için umut vericidir.

Özet (Çeviri)

Within the scope of the thesis, we aimed to investigate the anticancer effect of AZD3463, a new ALK/IGF-1R inhibitor compound, alone or combinations with metformin, acting on single or different pathways or STAT3/STAT5 inhibitor SH-4-54, the possible interaction type between them, and the molecular mechanisms of the effects in MCF-7 and MDA-MB-231 cells representing different breast cancer types. Antiproliferative effect was evaluated by WST-1 test, interaction type was evaluated by isobologram analysis. The effects on apoptosis and mitochondrial membrane potential were determined using flow cytometry, and the effects on ROS formation were determined spectrophotometrically. Gene expressions in related pathways were investigated by qRT-PCR. In order to evaluate the toxicity of the compounds, normal breast epithelial cells (MCF-10A) and breast cancer stem cells were also included in the study, considering the importance of breast cancer stem cells in the complete treatment of breast cancer. The results revealed that all three compounds significantly reduced cell viability in breast adenocarcinoma cells and breast cancer stem cells, and showed stronger activity in MCF-7 cell line than MDA-MB-231 cells under high glucose conditions. Since the combination of AZD3463+SH-4-54 did not increase anticancer activity in MCF-7, MDA-MB-231 and breast cancer stem cells, and there was an antagonist type interaction between them, no further studies were conducted with this combination. The combination of AZD3463+metformin caused a synergistic effect in MDA-MB-231 cells and to a lesser extent in breast cancer stem cells. These results were shown for the first time in our study. In our study, we provided evidence that the effects of AZD3463 and/or AZD3463+metformin combination may be related to ROS formation and apoptotic cell death. Gene expression changes in related pathways also support these results. In conclusion, efffectiveness of AZD3463 in breast adenocarcinoma cells as well as stem cells and the combination of AZD3463 with metformin has a synergistic effect in cancer types that are difficult to treat, such as MDA-MB-231, and a synergistic effect close to the additive effect in breast cancer stem cells, which play a role in the development of treatment resistance and cancer recurrence, and which is important to target for full cancer treatment is promising for the use of this compound in the treatment of breast cancer. Keywords; breast cancer; hyperglycemia/hyperinsulinemia; ALK/IGF-1R; STAT3

Benzer Tezler

  1. Tez No

    192841

    Prostat adenokarsinomlarında psa değerlerinin gleason skor ve klinik evre ile ilişkisi

    The relation between psa and gleason score and clinical phase in prostate adenocarsinoma

    HACI HASAN ESEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    PatolojiSelçuk Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. MUSTAFA CİHAT AVUNDUK

  2. Tez No

    719678

    Meme kanserinin obezite ve hiperglisemi ile olan ilişkisi üzerine retrospektif bir araştırma

    A retrospective research on the relationship ofbreast cancer with obesity and hyperglycemia

    DUYGU GÜNDÜZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Beslenme ve Diyetetikİstanbul Okan Üniversitesi

    Beslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET AKMAN

  3. Tez No

    358913

    Diyabet tedavisinde kullanılan metformin, pioglitazon, GLP1 analoğu ve insülin ile antikanser ajanların meme kanseri hücre kültürü üzerine etkilerinin in vitro koşullarda karşılaştırılması

    In vitro comparison of the effects of metformin, pioglitazone, GLP1 analogue, insulin that are used in treatment of diabetes and anticancer agents, on breast cancer cell culture

    MUSTAFA AYDEMİR

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıCumhuriyet Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET FATİH KILIÇLI

  4. Tez No

    338094

    Bazı doğal bitki ekstrelerinin aldoz redüktaz enzim aktivitesi üzerine etkilerinin incelenmesi

    Investigation the effects of some natural plant extracts on aldose reductase enzyme activity

    KHALİD S. ABDALRAHMAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    BiyolojiAnkara Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEM YILDIRIM

  5. Tez No

    347580

    Kanser hastalarında diabetes mellitus, glukoz intoleransı ve abdominal obezite ilişkisinin değerlendirilmesi

    The assessment of the relationship between diabetes mellitus, glucose intolerance and abdominal obesity in cancer patients

    SEMİHA HAVAY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    OnkolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TUĞBA YAVUZŞEN

Geri Dön