Investigating the role of kras mutation in peritoneal carcinomatosis
Periton karsinomatozunda kras mutasyonunun rolünün araştırılması
- Tez No: 713498
- Danışmanlar: PROF. DR. NAZMİ VOLKAN ADSAY, PROF. DR. YASEMİN ÖZDEMİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Periton karsinomozu, tümörün birincil konumundan kopmasıyla başlayan ve daha sonra periton yüzeyine tutunup, submezotelyal tabakaya sızmasıyla ikincil lokasyonunu oluşturana kadar olan süreci kapsamaktadır. Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAK) ve kolorektal karsinom (KRK) başta olmak üzere gastrointestinal kanserler periton metastazına yatkınlık göstermektedirler. Söz konusu projenin hipotezi klinik bir vaka üzerinden şekillendirilmiştir. Bu vakada hepatoselüler karsinomlu (HSK) bir hastada tümör büyümesinden kaynaklı rüptür tespit edilmiştir. Ameliyat esnasında karın boşluğuna dökülmüş canlı tümör parçalarına rastlanmış̧, ancak hastada ne ameliyat esnasında ne de üç yıllık ameliyat sonrası takibinde peritonal yayılım gözlenmemiştir. Bu klinik durumdan yola çıkıp ve PDAK ve KRK'nin peritona metastaza yatkınlığı da göze önünde bulundurarak, çalışmamızda KRAS mutasyonunun periton karsinomatozundaki rolünün araştırmasına karar verilmiştir. KRAS mutasyonu PDAK ve KRK'de sıklıkla görülen bir mutasyon olup, HSK hücreleri KRAS wild- type'tır. Bundan dolayı HSK hücre hatlarına KRAS mutasyonu viral transdüksiyon yoluyla entegre edildikten sonra HSK hücrelerindeki moleküler değişiklikler incelenmiş, daha sonra bu hücreler insan hepatik stellate hücreleriyle birlikte ko-kültür edilerek oluşan fibrozis formunda ön metastatik niş oluşumları araştırılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre HSK hücrelerinin ek mutasyona ihtiyaçları olmaksızın çoğalabildikleri, göç edebildikleri ve yumuşak agarozda koloni oluşturabildikleri gözlemlenmiş olup, bu veri hipotezin oluşmasında temel alınan klinik vakayı desteklemektedir. İkinci aşamada moleküler değişikliklerin incelenmesi amacıyla periton metastazında ve fibroziste ön plana çıkan genlerin bulunduğu bir panel oluşturulmuştur. Oluşturulan panel, ko-kültür yapılan hücrelere uygulandığında, her ne kadar KRAS mutasyonunun direkt olarak etkilediği anlamlı bir hedefe rastlanmadıysa da farklı ko-kültür ortamlarında mutasyondan bağımsız olarak kanser hücrelerinde değişiklik gösteren gen ifadelerine rastlanmıştır. Bulunan farklılıklar tümör- stroma arasındaki ilişkinin aydınlanmasında yardımcı olurken, aynı zamanda bu tümörlerin ön metastatik niş oluşturması ile ilgili yapacağımız araştırmaların da temelini oluşturacağı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
The peritoneal carcinomatosis comprises a sequence of complex events starting from tumour detachment from its primary site, surviving in the peritoneal cavity, adherence to mesothelial surface, penetration, and invasion into submesothelial space where it can form a secondary tumour. Gastrointestinal cancers, particularly pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and colorectal carcinoma (CRC), have tendencies to metastasise to the peritoneum, so we investigated the underlying reasons of this proclivity in this project. We formed our hypothesis from a case where a patient had hepatocellular carcinoma (HCC) rupture, tumour spillage was found in the peritoneal cavity, and it was still viable. However, neither by the time of the surgery nor in three-year post-operation follow-up was any peritoneal dissemination observed. With the inspiration of this case, this project focused on the effect of KRAS mutation. Due to its frequency in PDAC and CRC, we transduced KRAS mutation to HCC cell lines, which originally held a wild-type KRAS, and investigated the molecular alterations caused by this mutation. We also examined pre-metastatic niche formation in the form of fibrotic reaction when HCC cells co-cultured with hepatic stellate cells. As a result, we found that HCC cells could proliferate, migrate, or form colonies without needing an additional mutation, which supports our clinical case. We created a screen that includes genes that have a role in peritoneal carcinomatosis, fibrosis and are related to KRAS mutation in general. We did not observe significant changes that KRAS induced in adhesion and penetration steps of peritoneal carcinomatosis. However, we gathered compelling information about gene expression patterns that differ in diverse co-culture conditions. This could help us understand tumour-stromal cell crosstalk and could be employed as the foundation for further evaluations of tumour premetastatic niche formation.
Benzer Tezler
- Kras-ilişkili onkojenik transformasyonda 6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz-2,6-bisfosfataz-3 (PFKFB3)'ün rolünün araştırılması
INVESTIGATION OF THE ROLE OF 6-PHOSPHOFRUCTO-2-KINASE/FRUCTOSE-2,6-BISPHOSPHOTASE-3 (PFKFB3) ON KRAS ASSOSICIATED ONCOGENIC TRANSFORMATION
AYDAN MUTLU
Doktora
Türkçe
2020
BiyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERAP ÇELİKLER KASIMOĞULLARI
PROF. DR. ABDULLAH YALÇIN
- Kodlama yapmayan uzun RNA HOTTIP' in periampuller bölge tümörlerindeki klinik öneminin araştırılması
Investigation of the long noncoding RNA hottip for clinic implications in the periampullary region tumors
ÖZKAN BALÇIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
Genel CerrahiUludağ ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EKREM KAYA
- Kolorektal karsinomlarda MAPK yolağındaki mutasyonların irdelenmesi: Kanser stromasında KRAS mutasyon durumu
Investigation of the mutations in the MAPK pathway in colorectal carcinomas: KRAS mutation status in cancer stroma
NURİ YİĞİT
- Küçük hücre dışı akciğer kanserinde kras G12C spesifik inhibitörü AMG510'un hippo yolağıyla ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship of kras G12C spesific inhibitor AMG510 with hippo pathway in non-small cell lung cancer
ALİ CAN KOÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
OnkolojiPamukkale ÜniversitesiKanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYDIN DEMİRAY
- Kolorektal kanser oluşum mekanizmalarında ve karaciğer metastazı oluşumunda rol oynayan genlerin araştırılması
Investigation of genes in colorectal cancer formation mechanisms and liver metastasis
DUYGU ALTINOK DİNDAR