Drug repurposing effort for the novel acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase targets: A combined in silico and in vitro study
Yeni asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz hedefleri için ilaç yeniden konumlandırma çabası: Bir birleşik in siliko ve in vitro çalışma
- Tez No: 717729
- Danışmanlar: PROF. DR. BARBAROS NALBANTOĞLU, PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, asetilkolinestaz, butirilkolinesteraz, moleküler yerleştirme, MD simülasyonları, Alzheimer disease, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, molecular docking, MD simulations
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Eğitimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 264
Özet
Alzheimer hastalığı (AH) bilişsel kontrol ve konuşma kapasitesinde düşüşe sebep olan kronik bir merkezi sinir sistemi rahatsızlığıdır. AH kolinerjik yetersizlik ile ilişkilendirildiğinden, doğal bileşik türevleri, sentetik analoglar, hibrit molekülleri de içeren bir çok kolinesteraz inhibitörleri geliştirilmiştir. Ancak, bu moleküllerin etkinliği kısıtlıdır, çünkü bu moleküllerin hastalığın ilerlemesi tamamen durduramadığı gibi, olumsuz yan etkilere de olmaktadır. NIH Kimyasal Genomik Merkez (NKGM) dan elde edilen 7922 moleküle sahip farmasötik molekül koleksiyonu (NPC) kütüphanesi AH'a karşı kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (KYAİ) modelleriyle sanal olarak taranmıştır. Bu moleküllerden AH terapötik aktivitesi 0,75' ten büyük olan moleküller, bir sonraki aşamada 26 farklı toksisite-KYAİ modelleriyle analiz edilmişler ve toksisite gösterip göstermedikleri tahmin edilmiştir. İkili KYAİ modelleri, AH terapötik aktivite değerleri yüksek ve toksisite göstermeyen 10 hit molekülü tahmin etmiştir. Bu 10 molekül, asetilkolin esteraz (AKE) ve butirilkolin esteraz (BKE) enzimlerine standard hassasiyetli (SH) kenetleme, indüklenmiş uyum (IU) kenetleme ve kuantum polarized ligand (KPL) kenetleme yöntemleriyle bağlanmalarının enerjileri ölçülmüştür. En yüksek IU kenetleme pozları öncelikle 50 nanosaniyelik (ns) kısa, ardından 100 ns lik uzun moleküler dinamik (MD) simulasyonlarına tabi tutulmuşlardır. Moleküler mekanik genelleştirilmiş Born yüzey alanı (MM/GBYA) bağlanma enerji hesaplamaları seçilen 5 molekül için yapılmıştır. Son olarak, moleküler kenetleme ve MMGBYA enerji skorlarına göre 3 molekül sipariş edilmiş, ve bu moleküllerin AKE ve BKE enzimlerine bağlanmaları in vitro testlerle belirlenmiştir. Her iki hedef için de, seçilen moleküller nanomolar (nM) afinite göstermişlerdir. Bu tez çalışmasının sonuçları, AH' na karşı azaltılmış toksisite ve bunun yanında korunmuş farmakolojik aktiviteye sahip yeni ilaçların geliştirilmesi için yeni bir perspektif açabileceği düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD) is a central nervous system chronic condition that causes a decrease in cognitive control and language capacity. AD is associated with cholinergic deficiency, and various cholinesterase inhibitors, including naturally derived inhibitors, synthetic analogs, and hybrids have been developed to treat AD. The drugs available for AD are currently mainly cholinesterase inhibitors. However, the efficacy of these drugs was limited, as they can cause adverse side effects and are unable to stop the progression disease entirely. Initially, in the current study, 7922 small compounds were retrieved from NIH Chemical Genomics Center (NCGC) pharmaceutical collection (NPC) library to be screened through QSAR model developed from targets against AD. The molecules with higher AD therapeutic activity values (>0.75) were then used in the 26 different toxicity-QSAR models. Binary QSAR models resulted in 10 hits that have high AD therapeutic activity and no toxicity. The selected hits were then screened against acetylcholinesterase (AChE), and butyrylcholinesterase (BuChE) targets using standard precision docking (SP), induce fit docking (IFD) and quantum mechanics-polarized ligand docking (QPLD). Top IFD docking poses for five compounds were used in, initially, short (50 ns), and then long (100 ns) molecular dynamics (MD) simulations. Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area (MM/GBSA) binding free energy calculations were performed for the five top compounds. A similar protocol was also applied for three of the known AChE and BuChE inhibitors. Finally, based on MM/GBSA scores and their corresponding docking scores, three compounds were ordered, and their in vitro tests were performed. All compounds showed nM-level inhibition for both AChE and BuChE targets. The outcomes of this study may open a new perspective for the development of novel drugs with reduced toxicity and preserved pharmacological activity against AD.
Benzer Tezler
- Ai for drug discovery LSTM-driven drug design using selfies for target-focused de novo generation of HIV-1 protease inhibitor candidates in the treatment of AIDS
Yapay zeka tabanlı LSTM destekli ilaç tasarımı: AIDS tedavisinde selfıes kullanarak HIV-1 proteaz odaklı inhibitör adaylarının tasarlanması
M.TALEB ALBRIJAWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyomühendislikİstanbul Medipol ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği ve Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. REDA ALHAJJ
- Alzheimer hastalığı tedavisi için ilaç yeniden konumlandırma çalışması
Drug repositioning study for alzheimer's disease treatment
BÜŞRA BIYIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
KimyaMersin ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımıyla SARS-CoV-2 virüsüne karşı ın vitro yöntemlerle ilaç tasarımı
Drug design against SARS-CoV-2 virus via drug repurposing by using in vitro methods
BETÜL ORUÇOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Biyoteknolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT ÇALIŞKAN
DOÇ. DR. ŞEREF GÜL
- Grafik sinir ağları ile ilaç keşfi
Drug discovery with graph neural networks
VEYSEL GİDER
Doktora
Türkçe
2024
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiDicle ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CAFER BUDAK
- Probabilistic latent factor modelsfor transformative drug discovery
Başlık çevirisi yok
MURAT CAN COBANOGLU