Alzheimer hastalığı tedavisi için ilaç yeniden konumlandırma çalışması
Drug repositioning study for alzheimer's disease treatment
- Tez No: 814079
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Mersin Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 77
Özet
Alzheimer hastalığı demansın başlıca nedeni olup bu yüzyılın en ölümcül ve ekonomik yük getiren hastalıklarından biridir. Güncel veriler, 2050 yılına kadar demans yaygınlığının Avrupa'da ikiye, dünya genelinde ise üçe katlanacağını göstermektedir. Alzheimer hastalığının erken evresinde, amiloid beta (Aβ) birikimiyle birlikte tau patolojisinin yayılmasını tetiklendiği ve hastalığın %60-80 oranında kalıtsal faktörlere bağımlı olduğu belirlenmiştir. Umut verici farmakolojik tedaviler ileri aşama klinik denemelere ulaşmış olup, anti-Aβ, anti-tau ve antiinflamatuvar stratejileri içermektedir. Ancak, Alzheimer hastalığı için ilaç geliştirme çalışmaları Alzheimer'ın karmaşık doğası nedeniyle 2002-2012 yılları arasında %99,6 gibi çok yüksek bir başarısızlıkla sonunçlanmıştır. Günümüzde bu olumsuz durum devam etmektedir. Bu nedenle Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatacak ya da önleyecek tedavilere olan ihtiyaç hala ciddi olarak sürmektedir. İlaç araştırmalarında, farklı bir hastalığı tedavi etmek amacıyla, bilinen bir ilaç molekülünün yeni bir kullanımını keşfetme süreci olarak bilinen ilaç yeniden konumlandırma (Drug Repurposing) stratejisi son yıllarda yoğun olarak ilgi görmektedir. Özelikle geleneksel yollarla yeni bir ilaç geliştirmenin yüksek maliyet ve uzun zaman gerektirmesi, farklı ve etkin ilaç geliştirme yöntemlerine yönelmeye neden olmaktadır. Bu nedenle ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile daha kısa sürede daha yüksek başarı sağlanabilmesi Alzheimer hastalığının tedavisi içinde önemli bir çıkış noktası olabilecektir. Bu tez çalışmasında, ilaç yeniden konumlandırma stratejisi doğrultusunda, geniş bir literatür araştırması ve in siliko yöntemlerle nitroimidazol türevi antiprotozoal ve antibakteriyal ilaç grubunda yer alan metronidazol ve seknidazol etken maddelerinin Alzheimer hastalığına karşı etkin olabileceği belirlenmiş olup, bu ilaç moleküllerinin yeni türevleri tasarlanarak, sentezlenmiş ve Alzheimer hastalığı üzerindeki etkinlikleri ortaya konulmuştur. Çalışmanın ilk aşamasında metronidazol ve seknidazolden hareketle 8 adet yeni türev tek basamaklı reaksiyonla sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapı tayinleri 1H-NMR ve 13C-NMR ile gerçekleştirilmiş, sonraki aşamada, Ellman yöntemiyle bileşiklerin AChE ve BChE üzerine inhibisyon etkileri IC50 ve Ki değerlerine bağlı olarak belirlenmiştir. AChE için IC50 değeri 36,47- 115,50 nM, BChE için 69,30- 231,00 nM olarak belirlenirken Ki değerleri ise sırasıyla AChE için 52,40-240,80 nM, BChE için 77,82-323,70 nM olarak hesaplandı. Moleküler docking çalışmaları ile bileşiklerin enzimlerin aktif yöreleri ile olan etkileşimleri de gösterilmiştir. Çalışmada elde edilen bulgular, ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile belirlenen aktif ilaç moleküllerden hareketle tasarlanan bileşiklerin yeni ve güçlü AChE ve BChE inhibitörü etkileri ve Alzheimer hastalığı karşı umut verici öncü bileşikler olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease is the main cause of dementia and is one of the most deadly, and economically burdensome diseases of this century. Current data indicates that the prevalence of dementia will double in Europe and triple worldwide by 2050. In the early stages of Alzheimer's disease, it has been determined that the spread of tau pathology is triggered by the accumulation of amyloid beta (Aβ), and the disease is dependent on hereditary factors by 60- 80%. Promising pharmacological treatments have reached advanced-stage clinical trials and include anti-Aβ, anti-tau, and anti-inflammatory strategies. However, drug development efforts for Alzheimer's disease have resulted in a very high failure rate of 99.6% between 2002 and 2012 due to the complex nature of Alzheimer's. This negative trend continues today. Therefore, there is still a significant need for treatments that can slow down or prevent the progression of Alzheimer's disease. In recent years, there has been growing interest in the strategy of drug repurposing, which involves discovering new uses for existing drug molecules to treat different diseases. This approach has gained attention, particularly due to the high cost and lengthy time required for traditional drug development. Drug repurposing holds the potential for achieving higher success rates in a shorter time frame, making it a valuable approach for the treatment of Alzheimer's disease. In this thesis study, through an extensive literature review and in silico methods within the framework of drug repositioning strategy, it has been determined that the active ingredients metronidazole and secnidazole, which belong to the nitroimidazole derivative class of antiprotozoal and antibacterial drugs, could be effective against Alzheimer's disease. Furthermore, new derivatives of these drug molecules were designed, synthesized, and their effectiveness on Alzheimer's disease was demonstrated. In the initial stage of the study, eight new derivatives were synthesized using a one-step synthesis method based on metronidazole and secnidazole. The structures of the synthesized molecules were determined using 1H-NMR and 13C-NMR. Subsequently, the compounds' inhibition effects on AChE and BChE were determined based on IC50 and Ki values using the Ellman method. The IC50 values for AChE ranged from 36.47 to 115.50 nM, while for BChE, they ranged from 69.30 to 231.00 nM. The corresponding Ki values were calculated as 52.40-240.80 nM for AChE and 77.82-323.70 nM for BChE. Molecular docking studies were also conducted to illustrate the interactions between the compounds and the active sites of the enzymes.The findings of this study demonstrate that the designed compounds, based on active drug molecules identified through drug repurposing studies, exhibit potent AChE and BChE inhibitory effects and hold promise as potential lead compounds against Alzheimer's disease.
Benzer Tezler
- Alzheimer modelinde: ilaç-hedef etkileşim tahmini
Drug-target interaction prediction in the alzheimer model
MÜNEVVER DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyomühendislikSüleyman Demirel ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SELÇUK ÇÖMLEKÇİ
PROF. DR. ECİR UĞUR KÜÇÜKSİLLE
- Alzheimer hastalığı tedavisi ve gelecek perspektifinde ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımının kullanılması
Using drug repositioning approach to alzheimer's disease treatment and future perspective
ZAID JAAFAR AWAD AL NUAIMI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyokimyaGaziantep ÜniversitesiBiyokimya Bilimi ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ABUZER ÇELEKLİ
DOÇ. DR. TUĞBA TAŞKIN TOK
- Alzheimer hastalığı ve kanser patogenezinde rol oynayan ortak aday moleküler biyobelirteçlerin ve anahtar yolakları ın siliko araştırılması
Investigation of the common candidare molecular biomarkers and key pathways that play a role in the pathogenesis of alzheimer's disease and cancer
ECEM BUSE YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DİLEK PİRİM
- Protein dynamics in deleterious and compensatory mutations
Zararlı ve telafi edici mutasyonlarda protein dinamiği
YİĞİT KUTLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
BiyofizikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Design and synthesis of novel benzothiazole-piperazine propanamide derivatives for multi-targeted approach in Alzheimer's disease treatment
Alzheimer hastalığı tedavisinde çoklu hedef yaklaşımı için yeni benzotiyazol-piperazin propanamit türevlerinin tasarımı ve sentezi
BENGİSU TURGUTALP
Doktora
İngilizce
2020
Eczacılık ve FarmakolojiYeditepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YARIM YÜKSEL