The role of AKR1B10 in oxidative stress response in hepatocellular carcinoma
Hepatosellüler karsinomda oksidatif stres yanıtında AKR1B10 rolü
- Tez No: 720119
- Danışmanlar: PROF. DR. SREEPARNA BANERJEE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 92
Özet
Hepatoselüler karsinomun (HCC), dünya çapında tüm yeni kanser vakalarının yüzde 4,7'sini ve kansere bağlı tüm ölümlerin yüzde 8,2'sini oluşturduğu tahmin edilmektedir. Nikotinamid adenin dinükleotid fosfatlara (NADPH) bağlı aldoketoredüktazlar (AKR'ler), glikoz, şeker aldehitler, ketosteroidler, ketoprostaglandinler, retinaller, kinonlar ve lipid peroksidasyon yan ürünleri gibi karbonil substratlarını azaltabilir. Bu enzim ailesinin bir üyesi olan AKR1B10'un, HCC için güçlü bir erken belirteç olduğu kadar, kötü prognozun bir öngörücüsü olduğu düşünülmektedir. Hücrelerdeki oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROS) sentezi ve birikmesi arasındaki dengesizlikten kaynaklanabilir. Oksidatif stresin hafifletilmesi, büyük ölçüde, kofaktör NADPH'den elektronları kullanarak ROS'u azaltabilen enzimlerin aktivasyonuna bağlıdır. NADPH, esas olarak karaciğerde meydana gelen yağ asidi sentezi gibi indirgeyici reaksiyonlarla tüketilebilir. Pentoz fosfat yolu (PPP), hücredeki birincil NADPH kaynaklarından biridir. AKR1B10'un PPP ile çapraz konuşma yapabileceğini ve antioksidan tepkisini veya yağ asidi metabolizmasını değiştirebileceğini varsaydık. Bunu ele almak için, AKR1B10'u eksprese eden HCC hücreleri pro-oksidan Manumycin A veya bir PPP inhibitörü olan 6-AN uygulandı. HuH-7 hücrelerinin Manumycin A ile tedavi edildiğinde güçlü bir antioksidan tepki ve hayatta kalma gösterdiğini, oysa SNU-423 hücrelerinin ilaca karşı oldukça savunmasız olduğunu gözlemledik. AKR1B10'u eksprese eden SNU423 hücrelerinde daha yüksek bir antioksidan tepki gözlendi, ancak bu tepki hayatta kalmak için yeterli değildi. SNU423 hücrelerinin aksine, Huh-7 hücreleri, 6-AN ile tedavi edildiğinde ölmediler; bu durum, bu hücrelerin hayatta kalmaları için PPP'den NADPH'ye bağımlı olmadığını göstermektedir. Ancak 6-AN tedavisi, HuH7 hücrelerinde, özellikle AKR1B10'u ektopik olarak eksprese eden hücrelerde, ACC'nin yanı sıra AMPK'nin fosforilasyonunu arttırdı, bu da yağ asidi oksidasyonunun indüklendiğini düşündürdü. Aynı hücreler ayrıca kobalt klorüre (CoCl2) karşı oldukça savunmasızdı ve bu da hayatta kalmak için oksijene bağlı olduklarını göstermektedir. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız HCC'de AKR1B10 ekspresyonunun sadece bir antioksidan tepkisini arttırmadığını, aynı zamanda enerji üretimi için yağ asidi oksidasyonunu arttırdığını ve HCC'de yüksek AKR1B10 ekspresyonu ile gözlenen kötü prognoz için mekanik bir temel sağladığını göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is projected to account for 4.7 percent of all new cancer cases and 8.2 percent of all cancer-related deaths globally. NADPHdependent aldoketoreductases (AKRs) can reduce carbonyl substrates like glucose, sugar aldehydes, keto-steroids, keto-prostaglandins, retinals, quinones, and lipid peroxidation by-products. A member of this family of enzymes, AKR1B10, is thought to be a robust early marker for HCC as well as a predictor of poor prognosis. Oxidative stress in cells may result from an imbalance between the synthesis and buildup of reactive oxygen species (ROS). Mitigation of oxidative stress is largely dependent on the activation of enzymes that can reduce ROS using electrons from the cofactor NADPH. NADPH can be consumed by reductive reactions such as fatty acid synthesis, which mainly occurs in the liver. The pentose phosphate pathway (PPP) is one of the primary sources of NADPH in the cell. We have hypothesized that AKR1B10 may have a cross talk with the PPP and alter the antioxidant response or fatty acid metabolism. To address this, I treated HCC cell lines expressing AKR1B10 with the pro-oxidant Manumycin A or with 6-AN, a PPP inhibitor. We observed that HuH-7 cells showed a robust antioxidant response and survival when treated with Manumycin A, whereas SNU-423 cells were highly vulnerable to the drug. A higher antioxidant response was observed in stressed SNU423 cells expressing AKR1B10, however, this response was not sufficient to restore survival. Unlike SNU423 cells, Huh-7 cells showed high survival when treated with to 6-AN, indicating that these cells were not reliant on NADPH from the PPP for their survival. 6-AN treatment, however, increased the phosphorylation of ACC as well as AMPK in HuH7 cells, especially in cells that ectopically expressed AKR1B10, suggesting the induction of fatty acid oxidation. The same cells were also highly vulnerable to CoCl2 indicating high reliance of oxygen for survival. Taken together, our results suggest that AKR1B10 expression in HCC can not only increase an antioxidant response, but also increase fatty acid oxidation for energy generation, providing a mechanistic basis for poor prognosis observed with high expression of AKR1B10 in HCC.
Benzer Tezler
- Effect of AKR1B10 expression on metabolic plasticity in liver cancer cells
AKR1B10 ifadelenmesinin karaciğer kanseri üzerindeki metabolik plastisitesi
NİSAN KORKMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SREEPARNA BANERJEE
- Effects of quercetin serivative CHNQ, a potent aldo-keto reductase inhibitor, on AKR1B1 silenced HCT-116 colorectal cancer cells
Alod keto redüktaz inhibtörü olan kuersetin türevi CHNQ maddesinin AKR1B1 susturulmuş HCT-116 kolorektal kanseri hücrelerinde etkilerinin araştırılması
BETÜL TAŞKOPARAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SREEPARNA BANERJEE
- Ventrikül kasılmasında oksidan stresin rolünün elektrofizyolojik olarak incelenmesi
The Role of oxidant stress on ventricular contraction by electrophysiological methods
ÖMER HOTOMAROĞLU
- The Role of aid NGO's as non-state actors in international politics
Yardım amaçlı sivil toplum kuruluşlarının devlet dışı aktörler olarak uluslararası politikadaki rolü
BANU İŞLET
Yüksek Lisans
İngilizce
1998
Siyasal BilimlerMarmara ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Uluslararası İlişkiler Ana Bilim Dalı
PROF. AKİLE GÜRSOY
- The role of state aids in the European Community and the impacts of the customs union on the Turkish state aids system
Avrupa Topluluğu'nda devlet yardımlarının rolü ve gümrük birliğinin Türk devlet yardımları sistemi üzerindeki etkileri
ASLI DENİZ HELVACIOĞLU
