Effects of quercetin serivative CHNQ, a potent aldo-keto reductase inhibitor, on AKR1B1 silenced HCT-116 colorectal cancer cells
Alod keto redüktaz inhibtörü olan kuersetin türevi CHNQ maddesinin AKR1B1 susturulmuş HCT-116 kolorektal kanseri hücrelerinde etkilerinin araştırılması
- Tez No: 442196
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SREEPARNA BANERJEE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 96
Özet
Aldo-keto redüktazlar (AKR), glikoz da dahil olmak üzere birtakım substratların biyosentezinde, metabolizmasında ve detoksifikasyonunda önemli bir rol oynayan NAD(P)H bağımlı oksidoredüktazlardır. Bu sebeple, bu enzimler diyabetik komplikasyonların oluşmasında önemli bir yere sahiplerdir. Buna ek olarak, bu enzim ailesi, özellikle AKR1B1, aterosklerosis, astım, üveit, sepsis, artrit, periyodontit ve kolon kanseri de dahil olmak üzere bir çok kanser tipi üzerinde inflamasyona bağlı patolojilerde yer almaktadır. Kolon kanserinde AKR1B1 enziminin rolünü daha iyi anlamak için, bu enzimi aşırı derecede ifadeleyen HCT-116 kolon kanseri hücre hattı model olarak seçilmiştir. Sonrasında, AKR1B1 farmasötik yollarla özgün bir kuersetin türevi ve AKR1B1 inhibitörü 3,7-dihydroxy- 2-[4- (2-chloro- 1,4- naphthoquinone-3- yloxy)-3- hydroxyphenyl]-5- hydroxychromen-4- one (CHNQ) ile inhibe edilmiş ya da shRNA kullanılarak genetik olarak susturulmuştur. Beklentilerin aksine, CHNQ'nun hücresel etkileri AKR1B1 enzimini inhibe etmekten ziyade, 1,4, naphtoquinone grubundan dolayı önemli bir pro-oksidant olma yönündedir. Bunu doğrular nitelikte, HCT-116 hücrelerinde, ERK yolağının aşırı regülasyonu, hücre döngüsünde G2/M tutuklanması, apoptozun tetiklenmesi ve hücre göçünün azalması gözlemlenmiştir. Bu etkilerin, hem AKR1B1 susturulmuş hücrelerde hem de kontrol hücrelerde benzer olduğu görülmüştür. Bunun yanında, AKR1B1'in HCT-116 hücrelerinde susturulması kendi başına oksidatif stresi düşürerek hücre proliferasyonunu azaltmış, hücre döngüsünde gecikmeye sebep olmuş, NF-κB yolağının regülasyonunu düşürerek inflamatuar tepkileri azaltmış, ve düzgün işlemeyen hücre hareketliliği ve göçüne sebep olmuştur. Sonuç olarak, bu çalışma, AKR1B1'in kolon kanserinde hücre çoğalmasını, hücre döngüsünü, hareketliliğini ve NF-κB aktivasyonunu tetikleyerek onkojenik özelliklerini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Aldo-keto reductases (AKRs) are NAD(P)H dependent oxidoreductases that are known to be involved in the biosynthesis, metabolism and detoxification of a number of substrates including glucose. These enzymes are therefore implicated in the development of diabetic complications. Additionally, this family of enzymes, particularly AKR1B1, has been shown to be involved in pathology of inflammation- associated diseases such as atherosclerosis, asthma, uveitis, sepsis, arthritis, periodontitis and cancer, including colorectal cancer (CRC). To better understand the role of AKR1B1 in CRC, we selected the cell line HCT-116 that robustly expresses AKR1B1. Next, we either pharmaceutically inhibited AKR1B1 using 3,7-dihydroxy-2-[4-(2-chloro-1,4-naphthoquinone-3-yloxy)-3-hydroxyphenyl]- 5-hydroxychromen-4-one (CHNQ), a novel quercetin derivative and AKR1B1 inhibitor, or stably silenced the gene using shRNA. Contrary to our expectations, the cellular effects of CHNQ appeared to be unrelated to its inhibitory effects on AKR1B1; rather it had a significant pro-oxidant effect both in vitro and in vivo by virtue of its 1,4 napthoquinone moiety. Confirming this, we observed an upregulation of the ERK pathway, cell cycle arrest at G2/M phase, induction of apoptosis and decreased cell migration in HCT-116 cells. These effects were similar both in cells with a stable knockdown of AKR1B1 and control cells. On the other hand, we observed that silencing of AKR1B1 itself in HCT-116 cells resulted in decreased proliferation, delayed cell cycle progression, downregulation of the NF-κB pathway as well as impaired cell motility and migration. Taken together, this study provides new data that AKR1B1 may have oncogenic properties in CRC.
Benzer Tezler
- Fenolik bileşiklerin seçimli ayrımı ve tayininde yeni malzemelerden yararlanılması
Utilization of new materials in specific separation and determination of phenolic compounds
ŞEYDA KARAMAN ERSOY
Doktora
Türkçe
2014
Kimyaİstanbul ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESMA TÜTEM
PROF. DR. CEVDET NERGİZ
- Deneysel renal iskemi-reperfüzyon modelinde okserutin'in böbrek iskemi- reperfüzyon hasarı ve apopitozis üzerine muhtemel koruyucu etkilerinin araştırılması
Evaluation of the possible protective effects of oxerutin on renal ischemia-reperfusion injury and apoptosis in the experimental renal ischemia-reperfusion model
AHMET GÜZEL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
ÜrolojiSüleyman Demirel ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ALPER ÖZORAK
- Polimer içerikli membranlar kullanılarak gerçek numunelerden bazı flavonoid türevlerinin taşınımı ve geri kazanımı
Transport and recovery of some flavonoid derivatives from actual samples by using a polymer inclusion membranes
ALİME YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Kimya MühendisliğiPamukkale ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NECİP ATAR
- Potasyum dikromat verilen ratlarda oksidatif stres ve inflamatuvar cevap üzerine kuersetinin etkisi
The effect of kuersetin on oxidative stress and inflammatory response in rats given potassium dicromate
HİLAL ÖZÇİFLİKÇİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyokimyaKırıkkale ÜniversitesiVeteriner Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİYASE ÇINAR
- Bitkisel kaynaklı yeni tirozinaz inhibitörlerinin belirlenmesi üzerinde farmakognozik araştırmalar
Pharmacognostic researches on establishing new tyrosinase inhibitors of herbal origin
ÖVGÜ ÇELİKLER
Doktora
Türkçe
2017
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakognozi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKAY ERDOĞAN ORHAN