Effects of quercetin serivative CHNQ, a potent aldo-keto reductase inhibitor, on AKR1B1 silenced HCT-116 colorectal cancer cells
Alod keto redüktaz inhibtörü olan kuersetin türevi CHNQ maddesinin AKR1B1 susturulmuş HCT-116 kolorektal kanseri hücrelerinde etkilerinin araştırılması
- Tez No: 442196
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SREEPARNA BANERJEE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Aldo-keto redüktazlar (AKR), glikoz da dahil olmak üzere birtakım substratların biyosentezinde, metabolizmasında ve detoksifikasyonunda önemli bir rol oynayan NAD(P)H bağımlı oksidoredüktazlardır. Bu sebeple, bu enzimler diyabetik komplikasyonların oluşmasında önemli bir yere sahiplerdir. Buna ek olarak, bu enzim ailesi, özellikle AKR1B1, aterosklerosis, astım, üveit, sepsis, artrit, periyodontit ve kolon kanseri de dahil olmak üzere bir çok kanser tipi üzerinde inflamasyona bağlı patolojilerde yer almaktadır. Kolon kanserinde AKR1B1 enziminin rolünü daha iyi anlamak için, bu enzimi aşırı derecede ifadeleyen HCT-116 kolon kanseri hücre hattı model olarak seçilmiştir. Sonrasında, AKR1B1 farmasötik yollarla özgün bir kuersetin türevi ve AKR1B1 inhibitörü 3,7-dihydroxy- 2-[4- (2-chloro- 1,4- naphthoquinone-3- yloxy)-3- hydroxyphenyl]-5- hydroxychromen-4- one (CHNQ) ile inhibe edilmiş ya da shRNA kullanılarak genetik olarak susturulmuştur. Beklentilerin aksine, CHNQ'nun hücresel etkileri AKR1B1 enzimini inhibe etmekten ziyade, 1,4, naphtoquinone grubundan dolayı önemli bir pro-oksidant olma yönündedir. Bunu doğrular nitelikte, HCT-116 hücrelerinde, ERK yolağının aşırı regülasyonu, hücre döngüsünde G2/M tutuklanması, apoptozun tetiklenmesi ve hücre göçünün azalması gözlemlenmiştir. Bu etkilerin, hem AKR1B1 susturulmuş hücrelerde hem de kontrol hücrelerde benzer olduğu görülmüştür. Bunun yanında, AKR1B1'in HCT-116 hücrelerinde susturulması kendi başına oksidatif stresi düşürerek hücre proliferasyonunu azaltmış, hücre döngüsünde gecikmeye sebep olmuş, NF-κB yolağının regülasyonunu düşürerek inflamatuar tepkileri azaltmış, ve düzgün işlemeyen hücre hareketliliği ve göçüne sebep olmuştur. Sonuç olarak, bu çalışma, AKR1B1'in kolon kanserinde hücre çoğalmasını, hücre döngüsünü, hareketliliğini ve NF-κB aktivasyonunu tetikleyerek onkojenik özelliklerini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Aldo-keto reductases (AKRs) are NAD(P)H dependent oxidoreductases that are known to be involved in the biosynthesis, metabolism and detoxification of a number of substrates including glucose. These enzymes are therefore implicated in the development of diabetic complications. Additionally, this family of enzymes, particularly AKR1B1, has been shown to be involved in pathology of inflammation- associated diseases such as atherosclerosis, asthma, uveitis, sepsis, arthritis, periodontitis and cancer, including colorectal cancer (CRC). To better understand the role of AKR1B1 in CRC, we selected the cell line HCT-116 that robustly expresses AKR1B1. Next, we either pharmaceutically inhibited AKR1B1 using 3,7-dihydroxy-2-[4-(2-chloro-1,4-naphthoquinone-3-yloxy)-3-hydroxyphenyl]- 5-hydroxychromen-4-one (CHNQ), a novel quercetin derivative and AKR1B1 inhibitor, or stably silenced the gene using shRNA. Contrary to our expectations, the cellular effects of CHNQ appeared to be unrelated to its inhibitory effects on AKR1B1; rather it had a significant pro-oxidant effect both in vitro and in vivo by virtue of its 1,4 napthoquinone moiety. Confirming this, we observed an upregulation of the ERK pathway, cell cycle arrest at G2/M phase, induction of apoptosis and decreased cell migration in HCT-116 cells. These effects were similar both in cells with a stable knockdown of AKR1B1 and control cells. On the other hand, we observed that silencing of AKR1B1 itself in HCT-116 cells resulted in decreased proliferation, delayed cell cycle progression, downregulation of the NF-κB pathway as well as impaired cell motility and migration. Taken together, this study provides new data that AKR1B1 may have oncogenic properties in CRC.
Benzer Tezler
- İzmir'de bazı yolların kapatılarak yaya bölgeleri oluşturma da kent peyzajını geliştirme açısından yeniden planlanması üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
BAHAR TÜRKYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Şehircilik ve Bölge PlanlamaEge ÜniversitesiŞehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
- Diesel motorları yakıt püskürtme sistemlerinin dinamik simülasyonu
Başlık çevirisi yok
İRFAN KARAGÖZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Makine MühendisliğiUludağ ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OĞUZ BORAT
- Cam ve plastik seraların sonbahar domates üretimi yönünden karşılaştırılması
Başlık çevirisi yok
ERGUN DURAN
- Doğuştan kalça çıkıklı hastalarda kalça patolojilerinin bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
NECDET ŞÜKRÜ ALTUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Ortopedi ve TravmatolojiGazi ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. ORHAN ASLANOĞLU
- Makro besin elementlerinin (NPK) İzmir'de Mayıs ayında açığa dikilen 4-6 cm çevre büyüklüğündeki Gladiolus cinsine ait“hunting song”ve“Novalüx”kültür çeşitlerinin yumrularının gelişmeleri üzerine etkileri
Başlık çevirisi yok
TAHA ALİ AMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
ZiraatEge ÜniversitesiPeyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ADNAN HATİPOĞLU