Screening of novel and selective inhibitors for neuronal nitric oxide synthase (nNOS) via structure-based drug design techniques
Nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS) için yeni ve seçici inhibitörlerin yapı bazlı ilaç tasarım teknikleri ile taranması
- Tez No: 726268
- Danışmanlar: PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biyoteknoloji, Genetik, Biology, Biotechnology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 210
Özet
Nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS) tarafından aşırı nitrik oksit (NO) üretimi, Alzheimer Hastalığı (AD), Parkinson Hastalığı (PD) ve Multipl Skleroz (MS) gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıkların ana nedenidir. NO, birçok hücre tipinde üç NOS izoformu (nNOS, iNOS ve eNOS) tarafından üretilir ve genellikle proteinlerle olan önemli reaktivitesi nedeniyle çeşitli biyolojik fonksiyonlara sahiptir. NOS izoformları, özellikle aktif bölgede, nNOS inhibitörlerinin geliştirilmesini ve tasarımını son derece zorlaştıran yüksek bir dizi ve yapı benzerliği paylaşır; esas olarak, seçici olmayan inhibitörler, iNOS ve eNOS'un fizyolojik rollerini etkileyebilir. Bugüne kadar piyasada nNOS'a karşı iyi ADMET (absorpsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon ve toksisite) özellikleri ve yüksek biyoaktiviteye sahip seçici bir inhibitörü yoktur; ek olarak, çoğu girişim NOS'un sadece nöronal izoformunu hedef almak ve kan-beyin bariyerini sıkıca geçmek için tüm koşullara uymadı. Hesaplamalı ilaç tasarım tekniklerinin gelişmesi ve X-ışını kristal yapılarının erişilebilirliği ile yeni ilaçların geliştirilmesi daha ucuz ve daha hızlı hale geldi. Araştırmamız, nNOS'a karşı etkili ve seçici inhibitörleri araştırmak için yapı temelli ilaç tasarımı yaklaşımlarından yararlandı. Yapıya dayalı sanal taramadan sonra, seçici üst sıradaki bileşikler, ADMET tahminine göre filtrelendi; daha sonra, iyi bir ADMET profiline sahip yüksek afiniteye sahip adaylar, 100 ns moleküler dinamik (MD) simülasyonlarına tabi tutuldu. Bazı aday bileşikler için 100 ns simülasyon sonucunda kararlılık sağlandı. Seçiciliğe ek olarak fizikokimyasal özellikleri çok uygun olan önemli öncü bileşiklerin optimimize edilebileceği görüldü.
Özet (Çeviri)
The overproduction of nitric oxide (NO) by neuronal nitric oxide synthase (nNOS) is the main cause of several neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease (AD), Parkinson's Disease (PD), and Multiple Sclerosis (MS). NO is produced in many cell types by three isoforms of NOS (nNOS, iNOS, and eNOS) and has various biological functions, generally, for its significant reactivity with proteins. NOS isoforms share a high sequence and structure similarity, specifically in the active site, which makes the development and the design of nNOS inhibitors extremely challenging; mainly, no-selective inhibitors can affect iNOS and eNOS physiological roles. To date, there is no selective inhibitor against nNOS in the market with good ADMET (absorption, distribution, metabolism, elimination, and toxicity) properties and high bioactivity; in addition, most attempts did not obey all conditions to target only the neuronal isoform of NOS and pass the blood-brain barrier tightly. With the improvement of computational drug design techniques and the accessibility of the X-ray crystal structures, the development of novel drugs became less expensive and faster. Our research benefited from the structure-based drug design approaches to investigate proficient and selective inhibitors against nNOS. After structure-based virtual screening, the selective top-ranked compounds were filtered according to ADMET prediction; then, the candidates with a high affinity with a good ADMET profile were subject to 100 ns molecular dynamics (MD) simulations. The stability through the 100 ns run was evident for some nominated inhibitors, which are valuable lead compounds that can be optimized to reach the greatest physicochemical properties in addition to the selectivity.
Benzer Tezler
- Designing of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of cancer
Kanser tedavisi için siliko tarama ve moleküler modelleme teknikleri ile histon deacetilaz enzimlerine (HDAC6 VE HDAC10) karşı seçici ve etkili inhibitörlerin tasarlanması
NAZ MİNA MERT
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyomühendislikKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Structure-based drug design studies for the discovery of novel carbonic anhydrase IX-selective inhibitors
Karbonik anhidraz IX'a seçici yeni inhibitörlerin yapı bazlı bilgisayar destekli tasarımı
VUSLAT ÖYKÜ SAYIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Application of computer-based methods to guide the development of novel sirtuin inhibitors
Başlık çevirisi yok
BERİN KARAMAN
Doktora
İngilizce
2015
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolMartin Luther University of Halle-WittenbergPROF. DR. WOLFGANG SIPPL
- Design of novel and potent inhibitors for mPGES-1 enzyme via in silico screening
Siliko tarama yoluyla mPGES-1 enzimi için yeni ve güçlü inhibitörlerin tasarımı
GAMZE ÇİFTÇİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyokimyaKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Design of novel and potent inhibitors for mPGES-1 enzyme via in silico screening
Siliko tarama yoluyla mPGES-1 enzimi için yeni ve güçlü inhibitörlerin tasarımı
GAMZE ÇİFTÇİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Eczacılık ve FarmakolojiKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ