Investigation of medulloblastoma metabolism by tissue-specific genome-scale brain metabolic model and identification of therapeutic targets
Dokuya özgü genom ölçekli beyin metabolik modeli ile medulloblastom metabolizmasının incelenmesi ve terapötik hedeflerin belirlenmesi
- Tez No: 730968
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 213
Özet
Medulloblastom (MB), beyincikte ortaya çıkan en yaygın pediatrik beyin tümörüdür. Geleneksel tedaviler yaşam kalitesini düşürdüğü ve çocuklar üzerinde zararlı etkilere neden olduğu için, kansere özgü özellikleri simüle etmek ve sağlıklı hücreler üzerinde minimum düzeyde yan etkisi olan potansiyel ilaç hedeflerini belirlemek için bilgisayar modellerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalışmada, MB'ye özgü metabolik değişiklikler, transkriptom verileri kullanılarak genom ölçekli metabolik beyin modeline yansıtılmıştır. Metastaz ile Warburg etkileri arasındaki ilişki ve MB'nin karbon kaynağı mevcut olmadığında kullandığı yolaklar araştırılmıştır. Sağlıklı ve MB durumlarındaki istatistiksel olarak farklı reaksiyonları tespit etmek üzere akı örnekleme analizi yapılmıştır. MB için ilaç hedeflerini tespit etmek amacıyla regülasyon, akı bağlantısı ve tek/çift gen ve reaksiyon silme analizleri yapılmıştır. Ek olarak, akı denge analizi uygulanarak ve benzerlik skorları kullanılarak, yarışmalı inhibisyona neden olarak hücrelerde substrat kullanımını azaltabilecek antimetabolitler belirlenmiştir. Sfingolipit metabolizmasını derinlemesine araştırmak için MB modeline 79 reaksiyon dahil edilmiştir. Sonuç olarak, burada oluşturulan MB modeli, deneysel çalışmalarla da doğrulandığı üzere MB'nin metabolik özelliklerini başarılı bir şekilde yakalamıştır. Yağ asidi sentezi, kolesterol sentezindeki mevalonat yolağı ile ilgili proteinlerin/enzimlerin hedef alınmasının ve kardiyolipin üretiminin ve tümör indükleyici sfingolipit metabolitlerinin inhibe edilmesinin MB için faydalı terapi stratejileri olabileceği bulunmuştur. Ayrıca, GABA'yı parçalayan ve süksinat üreten enzimlerin eş zamanlı olarak baskılanmasının, metastatik MB için potansiyel bir çözüm olabileceği tespit edilmiştir. Son olarak, linoleat'a yapısal benzerliği ve MB'deki aşağı regülasyonu nedeniyle bir antimetabolit olarak oleik asidin kullanılması da yaşamı tehdit eden bu hastalık için umut verici bir yaklaşım olarak sunulmuştur.
Özet (Çeviri)
Medulloblastoma (MB) is the most prevalent pediatric brain tumor arising in the cerebellum. Since conventional therapies decrease life quality and cause deleterious effects on children, computer models are urgently required to simulate cancer phenotypes and determine potential therapeutic targets with minimum side effects on healthy cells. In the present study, metabolic alterations specific to MB were reflected on the brain genome-scale metabolic model by employing transcriptome data. Moreover, the relation between metastasis and the Warburg effects and the pathways utilized by MB without carbon source were investigated. Flux sampling analysis was also performed to detect statistically different reactions in healthy and MB cases. Regulation, flux coupling, and essentiality analyses were conducted as well to find therapeutic targets for MB. Additionally, the antimetabolites which might lessen the use of substrates in cells by causing competitive inhibition were identified by using similarity scores and conducting FBA. To investigate sphingolipid metabolism in depth, 79 reactions were newly included in the MB model. Consequently, the MB model captured metabolic characteristics of MB successfully as confirmed by experimental studies. It was found that targeting proteins/enzymes related to fatty acid synthesis, mevalonate pathway in cholesterol synthesis and inhibition of cardiolipin production, and tumor-inducing sphingolipid metabolites might be beneficial therapeutic strategies for MB. Furthermore, the suppression of GABA catalyzing and succinate-producing enzymes simultaneously might be a potential solution for metastatic MB. Using oleic acid as an antimetabolite owing to its structural similarity to linoleate and its downregulation in MB might be also a promising approach for this life-threatening disease.
Benzer Tezler
- AML-12 hücre hattında karmustin hepatotoksisitesi üzerine phyllanthus amarus'un in-vitro etkilerinin araştırılması
Investigation of in-vitro effects of phyllanthus amarus on carmustine hepatotoxicity in AML-12 cell line
GÜL ECEM ŞİMŞEK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiTrakya ÜniversitesiTemel Eczacılık Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MELEK AKINCI
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÇAĞATAY OLTULU
- Radyoaktif işaretli fenitoin'in görüntüleme ve tedavide kullanılabilirliğinin hücre düzeyinde incelenmesi
Investigation of usability of phenytoin in the imaging and therapy at the cell level
CANSU UZARAS
- Investigation of genetic predisposition in childhood tumors by next-generation sequencing-based technologies
Çocukluk çağı tümörlerinde genetik yatkınlığın yeni nesil dizilemeye dayalı teknolojilerle araştırılması
UFUK AMANVERMEZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
GenetikAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiGenom Çalışmaları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZDEN HATIRNAZ NG
DOÇ. DR. NİHAT BUĞRA AĞAOĞLU
- Glioblastoma multiforme ve glioblastoma multiforme kanser kök hücreleri ile astrosit ko-kültürlerinde, siklopamin inhibisyonu ile sonıc hedgehog sinyal yolağı ve ilişkili mekanizmalarda karşılıklı bağlantıların moleküler yöntemlerle araştırılması
Investigation of sonic hedgehog signaling pathway with cylopamin inhibition and relationship between related mechanisms with molecular methods on glioblastoma multiforme and glioblastoma multiforme cancer stem cells and astrocyte co-cultures
DUYGU KOCATÜRK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Histoloji ve EmbriyolojiEge ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL UYSAL
- Çocuk Onkoloji Bilim dalında takip edilen lenfoma ve solid tümör nedeniyle tedavi almış hastalarda kan transfüzyonlarına ikincil demir birikiminin araştırılması
Investigation of iron accumulation secondary to blood transfusions in patients treated for lymphoma and solid tumor followed in the department of pediatric oncology
IŞIL SEREN ARISÜT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
HematolojiGazi ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FARUK GÜÇLÜ PINARLI