Computational determination of potential CK2 inhibitors
CK2 (kasein kinase II) potansiyel inhibitörlerinin hesapsal olarak belirlenmesi
- Tez No: 739246
- Danışmanlar: PROF. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 95
Özet
Protein kinaz CK2 (kazein kinaz II), hücrenin hayatta kalmasını desteklemedeki fizyolojik rolü ve birçok kanser hücresindeki düzensizliği nedeniyle son yıllarda kimyasal inhibitörlerin gelişimi için önemli bir fizyopatolojik hedef olmuştur. Klinik çalışmalarında bir CK2 inhibitörü olan Silmitasertib olarak da bilinen (5-(3chlorophenylamino) benzo[c][2,6] naphthyridine-8-carboxylic acid) CX-4945'e benzer etkili ilaç adayları geliştirmek için çok çaba sarf edilmiş olup klinik çalışmalarda faz 2 aşamasına geçirilen tek potansiyel CK2 inhibitörüdür. Tiyenobenzokarbazoller, piridokarbazollerin biyoizosteri nedeniyle çok yüksek biyolojik potensiyel sergilemelerine ve CK2 inhibitörleri olarak büyük potansiyele sahip olmalarına rağmen, aktiviteleri hesaplamalı veya deneysel olarak araştırılmamıştır. Bu çalışmada, tiyenobenzokarbazoller, CX-4945 ile yapısal benzerlik gösterdikleri için CK2 inhibitörleri olarak hesaplamalı araştırılmıştır. Tiyenobenzokarbazol türevlerinin CK2'ye bağlanma modelleri, hesaplama yöntemleri kullanılarak incelenmiştir. Çalışmanın ilk aşamasında, CX-4945'e kıyasla nispeten daha düşük docking skorlarına sahip olduğu bulunan 33 AK molekülünün bağlanma afinitelerini geliştirmek amacıyla seçilen bileşikler, hesaplamalı türevlendirme araçları kullanılarak yapısal olarak modifiye edildi. Bu yeni türevler CK2 aktif bölgesine kenetlenerek, geliştirilmiş afinitelere sahip inhibitör adayları tanımlandı. İkinci adımda, CK2 ve seçilen inhibitör adayları arasındaki potansiyel etkileşimler, dinamik ve çözülmüş bir ortamda moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırıldı. Sonuçlarımıza göre, tiyenobenzokarbazol türevi olan K93'ün, CK2 inhibitörü adayı olabileceği gözlemlenmiştir.
Özet (Çeviri)
Protein kinase CK2 (casein kinase II) has been an important physiopathological target for the development of chemical inhibitors in recent years due to its physiological role in supporting the survival of the cell and its irregularity in many cancer cells. CX-4945, also known as Silmitasertib, (5-(3chlorophenylamino) benzo[c][2,6] naphthyridine-8-carboxylic acid), is so far the only drug candidate targeting CK2 that is in phase 2 human clinical trials. Therefore, there is significant interest in developing efficient CK2 inhibitors for cancer treatment. Although thienobenzocarbazoles, bioisosteres of pyridocarbazoles that display very high biological potency, have great potential for CK2 inhibition, their activities have not been explored computationally, nor experimentally. In this thesis, thienobenzocarbazoles were computationally explored as potent CK2 inhibitors. The binding patterns and affinities of thienobenzocarbazole derivatives to CK2 were investigated using docking studies and molecular dynamics simulations. With the aim of improving the binding affinities of the 33 parent thienobenzocarbazoles that were found to have relatively lower docking scores compared to CX-4945, selected compounds were further structurally modified using computational derivatization tools generating a new library of thienobenzocarbazole derivatives. Docking of these new derivatives to CK2 active site identified inhibitor candidates with improved affinities. Potential interactions between CK2 and selected inhibitor candidates were then investigated using molecular dynamics simulations in a dynamic and solvated environment. Our results suggest that thienobenzocarbazole derivative“K93”can be a promising candidate for additional development targeting CK2 inhibition.
Benzer Tezler
- Eskişehir'de uçucu organik bileşiklerin (VOC) emisyon potansiyelinin belirlenmesi
Determination of emission potential of volatile organic compounds (VOCs) in Eskişehir
A. ELİF ATASOY
Yüksek Lisans
Türkçe
2001
Çevre MühendisliğiAnadolu ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. TUNCAY DÖĞEROĞLU
PROF. DR. SERAP KARA
- Synthesis and characterization of silica aerogels as novel thermal insulation materials – experimental and computational determination of thermal conductivity
Yenilikçi bir yalıtım malzemesi olarak silika aerojellerin üretilmesi ve karakterizasyonu – ısıl iletkenlik katsayılarının deneysel ve hesaplamalı belirlenmesi
SELAY SERT ÇOK
Doktora
İngilizce
2021
Kimya MühendisliğiEge ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NİLAY GİZLİ
- Süs bitkilerinde abiyotik ve biyotik stresle ilişkili miRNA'ların in siliko belirlenmesi
In silico determination of abiotic and biotic stress related miRNAs in ornamental plants
SERVET BOZKURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyoteknolojiAmasya ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEVGİ MARAKLI
- Petrol ve gaz yatırımlarının Monte Carlo Simulasyonu ile değerlendirilmesi
Evaluation of oil and gas investment with Monte Carlo Saimulation
EBRU N. ALPKAYA
- Parallel machine scheduling to minimize total cost functions
Paralel makina çizelgelemesinde toplam maliyet fonksiyonlarının enazlanması
MERAL AZİZOĞLU
Doktora
İngilizce
1994
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMER KIRCA