Geri Dön

Computational determination of potential CK2 inhibitors

CK2 (kasein kinase II) potansiyel inhibitörlerinin hesapsal olarak belirlenmesi

  1. Tez No: 739246
  2. Yazar: İPEK KOCA KOLUKISA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 95

Özet

Protein kinaz CK2 (kazein kinaz II), hücrenin hayatta kalmasını desteklemedeki fizyolojik rolü ve birçok kanser hücresindeki düzensizliği nedeniyle son yıllarda kimyasal inhibitörlerin gelişimi için önemli bir fizyopatolojik hedef olmuştur. Klinik çalışmalarında bir CK2 inhibitörü olan Silmitasertib olarak da bilinen (5-(3chlorophenylamino) benzo[c][2,6] naphthyridine-8-carboxylic acid) CX-4945'e benzer etkili ilaç adayları geliştirmek için çok çaba sarf edilmiş olup klinik çalışmalarda faz 2 aşamasına geçirilen tek potansiyel CK2 inhibitörüdür. Tiyenobenzokarbazoller, piridokarbazollerin biyoizosteri nedeniyle çok yüksek biyolojik potensiyel sergilemelerine ve CK2 inhibitörleri olarak büyük potansiyele sahip olmalarına rağmen, aktiviteleri hesaplamalı veya deneysel olarak araştırılmamıştır. Bu çalışmada, tiyenobenzokarbazoller, CX-4945 ile yapısal benzerlik gösterdikleri için CK2 inhibitörleri olarak hesaplamalı araştırılmıştır. Tiyenobenzokarbazol türevlerinin CK2'ye bağlanma modelleri, hesaplama yöntemleri kullanılarak incelenmiştir. Çalışmanın ilk aşamasında, CX-4945'e kıyasla nispeten daha düşük docking skorlarına sahip olduğu bulunan 33 AK molekülünün bağlanma afinitelerini geliştirmek amacıyla seçilen bileşikler, hesaplamalı türevlendirme araçları kullanılarak yapısal olarak modifiye edildi. Bu yeni türevler CK2 aktif bölgesine kenetlenerek, geliştirilmiş afinitelere sahip inhibitör adayları tanımlandı. İkinci adımda, CK2 ve seçilen inhibitör adayları arasındaki potansiyel etkileşimler, dinamik ve çözülmüş bir ortamda moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırıldı. Sonuçlarımıza göre, tiyenobenzokarbazol türevi olan K93'ün, CK2 inhibitörü adayı olabileceği gözlemlenmiştir.

Özet (Çeviri)

Protein kinase CK2 (casein kinase II) has been an important physiopathological target for the development of chemical inhibitors in recent years due to its physiological role in supporting the survival of the cell and its irregularity in many cancer cells. CX-4945, also known as Silmitasertib, (5-(3chlorophenylamino) benzo[c][2,6] naphthyridine-8-carboxylic acid), is so far the only drug candidate targeting CK2 that is in phase 2 human clinical trials. Therefore, there is significant interest in developing efficient CK2 inhibitors for cancer treatment. Although thienobenzocarbazoles, bioisosteres of pyridocarbazoles that display very high biological potency, have great potential for CK2 inhibition, their activities have not been explored computationally, nor experimentally. In this thesis, thienobenzocarbazoles were computationally explored as potent CK2 inhibitors. The binding patterns and affinities of thienobenzocarbazole derivatives to CK2 were investigated using docking studies and molecular dynamics simulations. With the aim of improving the binding affinities of the 33 parent thienobenzocarbazoles that were found to have relatively lower docking scores compared to CX-4945, selected compounds were further structurally modified using computational derivatization tools generating a new library of thienobenzocarbazole derivatives. Docking of these new derivatives to CK2 active site identified inhibitor candidates with improved affinities. Potential interactions between CK2 and selected inhibitor candidates were then investigated using molecular dynamics simulations in a dynamic and solvated environment. Our results suggest that thienobenzocarbazole derivative“K93”can be a promising candidate for additional development targeting CK2 inhibition.

Benzer Tezler

  1. Eskişehir'de uçucu organik bileşiklerin (VOC) emisyon potansiyelinin belirlenmesi

    Determination of emission potential of volatile organic compounds (VOCs) in Eskişehir

    A. ELİF ATASOY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    Çevre MühendisliğiAnadolu Üniversitesi

    Çevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TUNCAY DÖĞEROĞLU

    PROF. DR. SERAP KARA

  2. Synthesis and characterization of silica aerogels as novel thermal insulation materials – experimental and computational determination of thermal conductivity

    Yenilikçi bir yalıtım malzemesi olarak silika aerojellerin üretilmesi ve karakterizasyonu – ısıl iletkenlik katsayılarının deneysel ve hesaplamalı belirlenmesi

    SELAY SERT ÇOK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Kimya MühendisliğiEge Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NİLAY GİZLİ

  3. Süs bitkilerinde abiyotik ve biyotik stresle ilişkili miRNA'ların in siliko belirlenmesi

    In silico determination of abiotic and biotic stress related miRNAs in ornamental plants

    SERVET BOZKURT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyoteknolojiAmasya Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SEVGİ MARAKLI

  4. Petrol ve gaz yatırımlarının Monte Carlo Simulasyonu ile değerlendirilmesi

    Evaluation of oil and gas investment with Monte Carlo Saimulation

    EBRU N. ALPKAYA

  5. Parallel machine scheduling to minimize total cost functions

    Paralel makina çizelgelemesinde toplam maliyet fonksiyonlarının enazlanması

    MERAL AZİZOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    1994

    Endüstri ve Endüstri MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖMER KIRCA