Computational insights from ERAP1 and ERAP2 variants for the pathogenesis of ankylosing spondylitis
Ankilozan spondilitin patogeneziyle ilgili ERAP1 ve ERAP2 varyantlarının hesaplamalı analizi
- Tez No: 751219
- Danışmanlar: DOÇ. DR. GÜNSELİ BAYRAM AKÇAPINAR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Medikal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 137
Özet
Ankilozan Spondilit, artrit ve kemikleşmeye neden olan kronik enflamatuvar ve otoimmün hastalığıdır. Hastalığın oluşum nedeni belirsiz iken, ERAP1 ve ERAP2 genleri, HLA-B27 alelinden sonra, AS için ikinci sırada risk faktörü oluşturmaktadır. Bunlar, adaptif bağışıklık sisteminde yer alan ERAP proteinlerini kodlamaktadır. Bu proteinler, antijenik peptitlerin MHC-I'e uygun olarak bağlanması için bu peptitleri kesmekten sorumludur. Daha sonra peptitler, hücre yüzeyinde, MHC-I tarafından sitotoksik T lenfositlerine sunulur. Hipotezimize göre ERAP proteinlerindeki varyasyonlar ile dimerizasyon, enzim yapısında ve fonksiyonunda değişikliğe yol açmaktadır, bu da hücre yüzeyinde değişik çeşitlilikte bir peptit repertuvarına neden olmaktadır. Bu çerçevede, farklı ERAP allotiplerinin, ERAP monomer, homodimer ve heterodimer modellerinin yapı-fonksiyon ilişkisini anlamak için MD simülasyonları, PBC altında CHARMM36m kuvvet alanı kullanılarak 310.15 K'de yürütülmüştür. Dengeleme ve üretim simülasyonları sırasıyla NVT ve NPT grupları altında 2 ve 150 ns'de yürütülmüştür. Varyasyonların ve dimerizasyonun enzimin yapısına etkisi RMSD, RMSF, PCA ve RGYR hesaplamaları ile analiz edilmiştir. Sonuçlar, kapalı konformasyonların genellikle hem iki enzim hem de seçilen allotipler için daha kararlı olduğunu göstermiştir. Homodimerizasyon, dimer arayüzündeki tuz köprüsü ve hidrojen bağı etkileşimleri ile desteklenmiştir. Heterodimerizasyon, kısmen azalmış tuz köprüsü ve hidrojen bağı etkileşimleriyle daha az stabil bir yapıya neden olmuştur. Allotip yapılarındaki varyasyonlar, dimer yapılarında önemli değişimlere yol açmıştır. Bu sebeple, kapalı konformasyonun stabilizasyon için çok önemli olduğu bulunmuştur, dimerleşmenin ise yapısal ve fonksiyonel farklılıklara katkı sağladığı sonucuna varılmıştır.
Özet (Çeviri)
Ankylosing Spondylitis is a chronic inflammatory autoimmune disease causing arthritis and ossification in joints. While its etiology is unclear, ERAP1 and ERAP2 genes were considered as second risk factors of AS only behind HLA-B27. These encode for ERAP proteins involved in adaptive immune system. They are responsible for proper trimming of antigenic peptides for their appropriate binding to MHC-I. Peptides are then presented to CD8+ T cells on the cell surface by MHC-I. Our hypothesis is that variations and dimerization in ERAP proteins can cause a change in structure and function of the enzymes resulting in altered peptide repertoire on cell surface. Within this scope, to understand the structure-function relationship of different ERAP allotypes, ERAP monomer, homodimer and heterodimer models, MD simulations were performed at 310.15 K using CHARMM36m ff under PBC. Equilibration and production simulations were run under NVT and NPT ensembles for 2 and 150 ns, respectively. The impact of variations and dimerization on the structure of enzymes were analyzed via RMSD, RMSF, PCA and RGYR calculations. Results demonstrated that closed conformations were generally more stable for both enzymes and selected allotypes. Homodimerization was supported through salt bridge and H-bonding interactions in dimer interface. Heterodimerization resulted in a less stable structure with partially diminished aforementioned interactions. Variations in allotype structures resulted in substantial changes in dimer structures. Therefore, closed conformation is found to be crucial for stabilization whereas dimerization contributes to structural and functional differences.
Benzer Tezler
- Analyzing decision making behaviour under risk and uncertainty with the help of computational cognitive modeling and neuroscience perspectives
Risk ve belirsizlik altında karar verme davranışlarının hesaplamalı bilişsel modelleme ve sinirbilim perspektifleri yardımıyla analiz edilmesi
HATİCE GONCA BULUR
Doktora
İngilizce
2024
PsikolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBilişsel Bilim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MURAT PERİT ÇAKIR
- Computational insights into the mutations of an omega-transaminase using evolutionary footprints
Evrimsel ayak izleri kullanarak bir omega-transaminaz mutasyonlarına ilişkin hesaplamalı anlayışlar
HANDE ABEŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Kimya MühendisliğiYeditepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Eliciting cruise customers' memorable experience dimensions: A Computational social science approach
Kruvaziyer müşterilerinin hatırlanabilir deneyim boyutlarının ortaya çıkarılması: Hesaplamalı sosyal bilimler yaklaşımı
BATUHAN ÇULLU
Doktora
İngilizce
2024
DenizcilikDokuz Eylül ÜniversitesiDeniz İşletmeleri Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GAMZE ARABELEN
- Computational fluid dynamics (CFD) modeling of interfacial momentum transfer in bubbly two-phase flow
Baloncuklu iki fazlı akışlarda, fazlar arası momentum transferinin hesaplamalı akışkanlar dinamiği (HAD) ile modellenmesi
İZZET ÖZGÜN GÜLER
Doktora
İngilizce
2024
Nükleer MühendislikHacettepe ÜniversitesiNükleer Enerji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEMİL KOCAR
- Efficient optimization algorithms for computational biology
Hesaplamalı biyolojide etkin eniyileme algoritmaları
OĞUZ CAN BİNATLI
Doktora
İngilizce
2024
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiKoç ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği ve Operasyon Yönetimi
PROF. DR. MEHMET GÖNEN