Geri Dön

Characterization of hoxb13 activity in prostate cancer

HOXB13 aktivitesinin prostat kanserindeki karakterizasyonu

PDF İndir

  1. Tez No: 754009
  2. Yazar: BETÜL ERSOY FAZLIOĞLU
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. NATHAN ALLAN LACK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Biology, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: HOXB13, mSWI/SNF, prostat kanseri, HOXB13, mSWI/SNF, prostate cancer
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 163

Özet

Prostat kanseri (PCa), erkekler arasında kansere bağlı ölümlerin ikinci önde gelen nedenidir. Çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması, HOXB13'ün tek polimorfizmlerinin PCa'nın başlatılmasına ve ilerlemesine katkıda bulunduğunu göstermiştir. HOXB13, neredeyse yalnızca prostatta eksprese edilen ve hücre kimliği ve büyümesi için gerekli bir dizi geni düzenleyen, soya özgü bir transkripsiyon faktörüdür. HOXB13'ün androjen reseptörü (AR) ile etkileşime girdiği bilinmesine rağmen, PCa ilerlemesindeki işlevi zayıf bir şekilde karakterize edilmiştir. Bu tezde, HOXB13'ün prostatik ve prostatik olmayan hücre hatlarında proliferatif rolünü test ettik ve AR bağımlılığından bağımsız olarak HOXB13 kaybının apoptozu ve hızlı hücre ölümünü indüklediğini gösterdik. HOXB13'ün PCa hücre çoğalması üzerindeki etkisinin in vivo olarak daha fazla doğrulanması, HOXB13'ün PCa başlaması ve büyümesi için gerekli olduğunu gösterdi. Bu bulgular doğrultusunda, HOXB13 ekspresyonu, HOXB13 üretmeyen PCa hücrelerinin proliferasyon hızını önemli ölçüde arttırdı. Ek olarak, HOXB13'ün PCa'daki proliferatif rolüne göre esas ve önemli bölgesinin, MEIS etkileşim alanları olduğunu ortaya çıkardık. Şaşırtıcı bir şekilde, HOXB13 bağlanma bölgelerinin ve bağlanma ortaklarının analizleri, HOXB13'ün benzersiz cistromlar ve interaktomlarla farklı işlevlerini ortaya çıkardı. Spesifik olarak, HOXB13 bağlanma bölgeleri, androjene bağımlı PCa'da AR tarafından yaygın olarak düzenlenen genler için zenginleştirilirken, androjenden bağımsız PCa'da kök hücre benzeri özelliklerin ortak genleri için zenginleştirildi. DNA ve protein bağlanmasındaki bu farklılıklara rağmen, mSWI/SNF komplekslerinin bir üyesi olan SMARCD2'nin hem androjene bağımlı hem de bağımsız PCa'da yaygın olduğu bulundu. HOXB13 interaktomunu daha fazla araştırarak, HOXB13 ve SMARCD2 arasında kromatin erişilebilirliğini artırarak PCa büyümesini destekleyen bir de novo etkileşim belirledik. Genel bağlamda bu bulgular HOXB13'ün rolünü tanımlamış ve ölümcül PCa'yı tedavi etmek için potansiyel bir farmakolojik hedef sunmuştur.

Özet (Çeviri)

Prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer-related death among men. Numerous genome-wide association studies (GWAS) demonstrated that single polymorphisms of HOXB13 contribute to PCa initiation and progression. HOXB13 is a lineage-specific transcription factor that is expressed almost exclusively in the prostate and regulates a set of genes required for cell identity and growth. While HOXB13 is known to interact with androgen receptor (AR) its function in PCa initiation and disease progression is poorly characterized. In this thesis, we tested the proliferative role of HOXB13 in prostatic and non-prostatic cell lines, and demonstrated that loss of HOXB13 induced apoptosis and rapid cell death, regardless of the AR dependency. Further validation of the HOXB13 effect on PCa growth in vivo demonstrated that HOXB13 was required for both PCa initiation and growth. In line with these findings, exogenous HOXB13 expression significantly increased the proliferation rate of HOXB13-null PCa cells. Additionally, we revealed the essential domain of HOXB13 to be the MEIS-interaction domains with respect to its proliferative role in PCa. Intriguingly, analyses of HOXB13 binding sites and binding partners revealed distinct functions of HOXB13 with unique cistromes and interactomes. Specifically, HOXB13 binding sites were enriched for common AR-regulated genes in androgen-dependent PCa, while enriched for common genes of stem cell-like features in androgen-independent PCa. Despite these differences in DNA and protein binding, SMARCD2, a member of mSWI/SNF complexes, was found to be common in both androgen-dependent and -independent PCa. Further investigating the HOXB13 interactome, we identified a de novo interaction between HOXB13 and SMARCD2 that promotes PCa growth via increasing the chromatin accessibility. Overall these findings define the role of HOXB13 and offer a potential pharmacological target to treat lethal prostate cancer.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    80242

    Vankomisin içeren Poli(D,L-laktik-ko-glikolik asit) implantların karakterizasyonu ve in vitro-in vivo salım davranışlarının incelenmesi

    Characterization of vancomycin containing poly(d,l-lactide-co-glycolide) implants and investigation of their in vitro-in vivo release behaviour

    YILDIZ ÖZALP

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NURTEN ÖZDEMİR

  2. Tez No

    82603

    Characterization of arylamine N-acetyltransferase in tissues from human breast cancer

    İnsan kanserli meme dokusunda arilamin N-asetiltransferaz enziminin karakterizasyonu

    YAŞASIN SENEM GEYLAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1999

    BiyokimyaOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TÜLİN GÜRAY

  3. Tez No

    82785

    Characterization of Aspergillus oryzae transformed with a plasmid carrying alfa-amylase gene

    (Alfa)-amilaz geni taşıyan bir plazmid ile transforme edilmiş aspergillus aryzae'nin karakterizasyonu

    GÖKHAN TOLUN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1999

    BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ

  4. Tez No

    82786

    Characterization of membrane phospholipids and proteins of some wheat (Triticum aestivum l.) varieties under salt and drougth stress conditions

    Buğday (Triticum aestivum l.) bazı çeşitlerinin tuz ve kuraklık stresi altında hücre zarı fosfolipitlerinin ve proteinlerinin tanımlanması

    E.SEMA TORAMAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1999

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERAL YÜCEL

  5. Tez No

    82833

    Characterization of the Küçük Menderes River basin aquifer system

    Küçük Menderes Nehri Havzası akifer sisteminin karakterizasyonu

    KORAY KAMİL YILMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1999

    Jeoloji MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Jeoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HASAN YAZICIGİL

Geri Dön