Characterization of a small molecule stabilizing cryptochrome 1 in the mammalian circadian clock
Memeli sirkadyen saatinde kriptokrom 1'i stabilize eden bir küçük molekülün karakterizasyonu
- Tez No: 759668
- Danışmanlar: PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Genetik, Biochemistry, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 72
Özet
Birçok organizmada fizyolojik ve davranışsal mekanizmalar sirkadyen ritim tarafından düzenlenmektedir. Memelilerin sirkadyen saati moleküler seviyede farklı transkripsiyonel-translasyonel geribildirim döngüleri tarafından kontrol edilmektedir. Ana döngüde rol oynayan proteinler BMAL1 ve CLOCK adlı transkripsiyon faktörleridir. Onların oluşturduğu heterodimer, saat kontrolündeki genlerin promotör bölgelerindeki E-kutucuğuna bağlanıp, bu genlerin transkripsiyonunu başlatır. Saat kontrolündeki bu genlerden ikisi Cryptochrome (Cry) ve Period (Per) genleridir. Bu genlerin ifadesi sonucu üretilen proteinleri de kendi aralarında bir heterodimer oluşturup kazein kinaz I epsilon/delta ile etkileşim içine girerek hücre çekirdeğine taşınırlar. Burada, E-kutucuğuna bağlı haldeki BMAL1:CLOCK kompleksi ile etkileşerek saat kontrolündeki genlerin ifadesini susturmaktadırlar. Böylelikle saat mekanizmasındaki bir döngü tamamlanmış olur. Memelilerde, protein kodlayan genlerin %43'ü sirkadyen saat kontrolündedir ve bu genlerin ifadesinin en az bir dokuda ritmik olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, sirkadyen sistemdeki bir bozukluk organizmadaki birçok fizyolojik mekanizmayı etkilemektedir. Böyle bir durumda canlıda uyku bozuklukları, metabolik ya da sinirsel rahatsızlıklar, hatta kanser gibi hastalıklar meydana gelmektedir. Bu gibi sorunlara terapötik bir çözüm olarak son zamanlarda sirkadyen saati düzenleyen küçük molekül çalışmalarına ağırlık verilmiştir. Ben bu tezde, CRY1 proteinine spesifik olan yeni bir molekülü (M54) in vitro düzeyde karakterize ettim. M54, bilgisayar ortamında yapıya bağlı ilaç tasarımı metodu ile tanımlanmıştır ve CRY1 proteininin bölgelerinden biri olan birinci çukuru hedef almaktadır. Bu bölge, E3 ubikitin ligaz ailesinden FBXL3 ve 21 proteinlerinin etkileşim bölgesi olmasından ötürü CRY proteininin stabilitesini kontrol etmekle ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmada, M54 molekülünün, hücrelerin sirkadyen ritim periyodunu doza bağlı olarak arttırdığını gösterdim. Sonraki biyokimyasal deneyler ise M54'ün bu etkisinin CRY1 proteininin stabilitesini arttırmasından kaynaklandığını ortaya koydu. Bu küçük molekül, CRY1 protein seviyesi düşüşünden kaynaklanan hastalıklara sahip olan kişilere terapötik bir yaklaşım olabilecek büyük bir potansiyel taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
In most organisms, several physiological and behavioral mechanisms are regulated in a circadian rhythm-dependent manner. The mammalian circadian clock is generated by negative and positive transcriptional-translational feedback loops (TTFL), which consists of BMAL1, CLOCK, Periods (PER) and Cryptochromes (CRY) at the molecular level. At the positive arm of the TTFL loops, BMAL1 and CLOCK form a dimer and bind to E-box elements to initiate the transcription of the clock-controlled genes (CCGs) including the Per and Cry genes. Within the time Cry1/2 and Per1/2/3 accumulate in the cytosol and then translocate into the nucleus along with Casein kinase I epsilon/delta. They interact with BMAL1:CLOCK heterodimer and repress their activity and, in turn, repress the transcription of the CCGs. In mammals, 43% of the protein-coding genes are clock-controlled and transcribed rhythmically in at least one tissue. Therefore, disruption of the circadian clock as a result of circadian misalignment or genetic factors will be expected to greatly affect most of the physiological systems. In fact, several different diseases are shown to be linked to circadian disruption such as sleep disorders, metabolic and neural diseases, and cancer progression. That's why several groups have initiated drug discovery studies to find molecules that regulate the circadian clock for the treatment of these diseases. In this thesis, I characterized a novel small molecule (M54) specific for the core clock protein CRY1 in vitro level. M54 is discovered by an in silico approach called structure-based drug designing (SBDD) and predicted to bind to the primary pocket of CRY1. The primary pocket is important for the regulation of CRY stability due to interactions with the E3 ubiquitin ligases (FBXL3 and 21). I showed that M54 significantly increases the circadian period in a dose-dependent manner at the cellular level. Further biochemical studies demonstrated that M54 increases the stability of the CRY1. This study offers a new avenue as a therapeutic approach for patients who suffer from circadian clock-related disorders associated with dampened CRY1 levels.
Benzer Tezler
- Discovery and characterization of small molecules stabilizing the cryptochrome in the mammalian circadian clock
Memeli sirkadiyen saatinde kriptokromu stabilize eden küçük moleküllerin keşfi ve karakterizasyonu
ÇAĞLA ERGÜN
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyokimyaKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Sarı kantaron yağı ve A vitamini katkılı polimer nanolif yara örtüsü malzemelerinin üretimi ve karakterizasyonu
Production and characterization of wound dressing materials containing hypericum perforatum oil and vitamin A
FUNDA NUR KAŞIKÇI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELEK MÜMİNE EROL TAYGUN
- Elektrospinning yöntemi ile gümüş nanopartikül içeren PVP bazlı antibakteriyel nanolif üretimi
Production of the antibacterial PVP nanofibers containing silver nanoparticles via electrospinning method
HAVA ÇAVUŞOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL MERİÇBOYU
- Development of adhesive resin systems with low formaldehyde emission for the wood based panel industry
Ağaç bazlı panel endüstrisi için düşük formaldehit emisyonlu yapıştırıcı reçine sistemlerinin geliştirilmesi
ÜMRAN BURCU ALKAN
Doktora
İngilizce
2022
Ağaç İşleriİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLGÜN KIZILCAN
- Synthesis and modification of titanosilicate ETS-10: Its role as host in host-guest systems
Titanyumsilikat ETS-10 sentezi ve modifikasyonu: Konuk-konak sistemlerde konak olarak rolü
MELDA İŞLER
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMikro ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURCU AKATA KURÇ
PROF. DR. RAŞİT TURAN