Geri Dön

A-to-I RNA editing events, potential biomarkers for prognosis and chemosensitivity in gastric cancer

A-I RNA düzenleme olayları, gastrik kanserinde prognoz ve kemosensivite için potansiyel biyomarkerler

PDF İndir

  1. Tez No: 761623
  2. Yazar: ISLI ÇELA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 105

Özet

Mide kanseri (MK), kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biridir ve sıklıkla ileri evrelerde kötü prognoz ve tedaviye yanıt ile ortaya çıkar.Kapsamlı araştırmalar MK'de birçok potansiyel biyobelirteç tanımlamış olsa da, hastalığın heterojenliği doğrulama için bir engeldir, bu nedenle kliniklerde yalnızca küçük bir sayıda, sınırlı uygulamalar görülür. RNA düzenleme, RNA dizisinde nükleotid değişiklikleriyle sonuçlanan epigenetik bir modifikasyondur. Adenozin'den İnozin'e (A-I) ikameleri, insanlarda en yaygın düzenleme olaylarıdır ve RNA (ADAR) enzimleri üzerinde etkili olan Adenozin deaminazları aracılık eder.İnosin(I), Guanozin'i (G) taklit eder ve Sitidin (C) ile çiftler oluşturarak RNA yapısı ve stabilitesinde, amino asit ikamelerinde, alternatif birleştirmede veya miRNA hedef bölgesi modifikasyonları yoluyla gen ekspresyonu düzenlemesinde değişikliklere neden olur. Meme, akciğer, böbrek, beyin ve mide kanserlerinde RNA düzenleme düzensizlikleri bulunmuştur, ancak biyobelirteçler olarak spesifik düzenleme olaylarının faydası büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Bu çalışmada, MK'de A-I düzenleme olaylarının kemosensitivite ve prognostik biyobelirteçler olarak potansiyelini araştırıyoruz. Birden fazla veri setinde, analizimiz 305 benzersiz konumdaki RNA düzenleme olaylarının, MK hücre hatlarında bilinen 17 kemoterapötik maddenin ilaç duyarlılığı ölçümleriyle korele olduğunu göstermektedir. En önemli düzenleme olayı-ilaç duyarlılığı korelasyonları, daha yüksek düzenleme seviyelerinin daha yüksek kemosensitivite ile ilişkili olduğunu gösterir. İlginç bir şekilde, tanımlanmış düzenleme olayları olan genlerin ekspresyon seviyeleri, ilaç duyarlılığı ile daha zayıf bir korelasyona sahiptir veya hiç korelasyon göstermez, bu da düzenleme olaylarının transkript seviyelerinden bağımsız biyobelirteçler olduğunu ima eder. ADAR enzimleri düzenleme olaylarına aracılık ederken, ADAR ekspresyon vi seviyelerinin MK'de kemosensitivite biyobelirteçleri olarak düzenleme frekansları ile değiştirilemez olduğunu gösterdik. C11orf80 kodlama dizisinde, bir amino asit ikamesi (S.p133G) ile sonuçlanan yanlış anlamlı bir düzenleme olayı keşfettik. Ayrıca, SOGA1'in 3'UTR'sinde artan SOGA1 ifadesi ile ilişkili olan bir düzenleme olayı belirledik. Bu düzenleme bölgesinin miR-9-5p'nin varsayılan bir hedef bölgesinde bulunması, gen ekspresyonunun miRNA hedef bölgesi modifikasyonları tarafından düzenlenebileceğini düşündürmektedir. TCGA ve Singapur kohortlarında, MK'deki olayları düzenlemenin prognostik rolü araştırıldı. Genel olarak, daha yüksek düzenleme seviyeleri, MK hastalarında daha iyi sağkalım ile ilişkilidir. Her iki kohortta, CLPX geninde 65442098 konumundaki bir düzenleme olayının bağımsız bir iyi prognostik faktör olduğunu bulduk. Log Rank Multiple Cut-off (LRMC) çizim dağılımını kullanarak hastalarımızı“Yüksek”ve“Düşük”düzenlenmiş gruplara, en iyi şekilde kategorize edecek düzenleme olaylarını seçtik. Her veri setinde, MK hastalarında sağkalım ile bağımsız olarak korelasyon gösteren bir iyi ve bir kötü prognostik faktör olmak üzere iki düzenleme olayı öneriyoruz. Singapur Kohortunda, ZNF587'deki yüksek düzenleme seviyeleri iyi bir prognoz ile ilişkiliyken, DCAF16'dakiler kötü bir prognoz ile ilişkilidir. CTSB'deki yüksek düzenleme seviyeleri, TCGA kohortunda daha iyi genel hayatta kalma (OS) ile ilişkilidir, NUP43'tekiler ise daha kötü OS ile ilişkilidir. Transkript seviyeleri hayatta kalma ile korelasyon göstermediğinden, bu düzenleme olaylarının prognostik etkileri, gen ekspresyon seviyelerinden etkilenmez. Belirli pozisyonlardaki düzenleme seviyelerinin, prognostik düzenleme imza modellerine daha uygun maliyetli ve uygulanabilir bir alternatif sağlayarak, prognostik biyobelirteçler olarak önemli bir şekilde kullanılabileceğine inanıyoruz.Bulgularımız, düzenleme olaylarının mide kanserinde kemosensitivite ve prognoz için bağımsız biyobelirteçler olarak kullanılabileceğini gösteriyor, ancak gözlemlenen ilişkilerin altında yatan mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla araştırmaya gerek duyulmaktadır

Özet (Çeviri)

Gastric cancer (GC) is one of the leading causes of cancer mortality, and it frequently presents in advanced stages with a poor prognosis and response to treatment. Although extensive research has identified many potential biomarkers in GC, the heterogeneity of the disease is an impediment to validation, so only a small number find limited application in clinics. RNA editing is an epigenetic modification that results in nucleotide changes in the RNA sequence. Adenosine to Inosine (A-to-I) substitutions are the most common editing events in humans, and they are mediated by Adenosine deaminases acting on RNA (ADAR) enzymes. Inosine (I) mimics Guanosine (G) and creates pairs with Cytidine (C), resulting in changes in RNA structure and stability, amino acid substitutions, alternative splicing, or gene expression regulation via miRNA target site modifications.RNA editing dysregulations have been found in breast, lung, kidney, brain, and gastric cancers, but the utility of specific editing events as biomarkers is largely unexplored. In this study we investigate the potential of A-to-I editing events as chemosensitivity and prognostic biomarkers in GC. Across multiple datasets, our analysis shows that RNA editing events at 305 unique positions correlate with drug sensitivity measures of 17 approved chemotherapeutics in GC cell lines.The most significant editing event-drug sensitivity correlations indicate that higher editing levels are associated with higher chemosensitivity. Interestingly, the expression levels of genes with identified editing events have a weaker or no correlation with drug sensitivity, implying that editing events are biomarkers independent of transcript levels. We show that, while ADAR enzymes mediate editing events, ADAR expression levels are not interchangeable with editing frequencies as chemosensitivity biomarkers in GC. We discovered a non-synonymous editing event in the C11orf80 coding sequence, resulting in an amino acid substitution (S.p133G). Also, we identified an editing event in the 3'UTR of SOGA1 that correlates with increased SOGA1 expression. The presence of this editing site in a putative target site of miR-9-5p suggests that gene expression might be regulated by miRNA target site modifications. In the TCGA and Singapore cohorts, the prognostic role of editing events in GC was investigated. Overall, higher levels of editing are associated with better survival in GC patients. In both cohorts, we found an editing event in the CLPX gene at the position iv 65442098 to be an independent good prognostic factor. We chose editing events that would best categorize our patients into“High”and“Low”edited groups using the Log Rank Multiple Cut-off (LRMC) plot distribution. In each dataset, we propose two editing events, one good and one bad prognostic factor that independently correlate with survival in GC patients. In the Singapore Cohort, high editing levels in ZNF587 are associated with a good prognosis, while those in DCAF16 are associated with a poor prognosis. High editing levels in CTSB correlate with better overall survival (OS) in the TCGA cohort, while those in NUP43 correlate with worse OS. Because transcript levels do not correlate with survival, the prognostic effects of these editing events are unaffected by gene expression levels. We believe that editing levels at specific positions can be used as prognostic biomarkers in a significant way, providing a more cost-effective and applicable alternative to prognostic editing signature models. Our findings suggest that editing events could be used as independent biomarkers for chemosensitivity and prognosis in gastric cancer, however more investigation is required to elucidate the mechanisms underlying the observed relationships.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    897431

    Exploring novel A-I RNA editing sites and adar activity in breast cancer

    Meme kanserinde yeni A-I RNA düzenleme noktalarının keşfi ve adar aktivitesinin araştırılması

    ELANUR ALMERİÇ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE ELİF ERSON BENSAN

  2. Tez No

    843834

    Meme kanserli hastalarda ADAR1 gen ifade değişikliklerinin adar1 aracılı RNA düzenlenmesi ile BRCA1 ifadesine etkisi

    Effect of ADAR1 gene expression changes on BRCA1 expression by ADAR1-mediated RNA editing in breast cancer patients

    BÜLENT TEKİN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Tıbbi Biyolojiİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET GÜVEN

  3. Tez No

    519769

    Suppression of NFIb expression by gene targeting strategies

    NFIb ifadesinin gen hedefleme stratejileriyle baskılanması

    İBRAHİM OGUZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR

  4. Tez No

    478687

    Mapping intracellular immune responses against lentiviral vectors in natural killer cells using genome scale CRISPR knockout

    CRISPR genom susturma kütüphaneleri ile NK hücrelerde antiviral sinyal yolaklarının tespit edilmesi

    AYDAN SARAÇ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Allerji ve İmmünolojiSabancı Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TOLGA SÜTLÜ

    DR. ABDULLAH KARADAĞ

  5. Tez No

    663481

    CRISPR/cas9 sistemi ile bcr/abl gen füzyonunun in vitro kalitatif analizi

    In vitro qualitative analysis of BCR/ABL gene fusion with crispr/CAS9 system

    FEHİME DENİZ KANAT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    GenetikBaşkent Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YUNUS KASIM TERZİ

Geri Dön