Novel ceramide compound, candidate for head and neck cancer treatment, induces mitophagy through ceramide signaling
Baş ve boyun kanseri tedavisinde yenilikçi seramid bileşiği adayı, seramid sinyal yolağı ile mitofaji tetiklenmesi
- Tez No: 772474
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ HÜSEYİN ÇİMEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Biyoteknoloji, Biochemistry, Biology, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 135
Özet
Seramid, kanser hücresi ölümünü ve tümör büyümesini düzenleyen sinyal yollarında yer alan biyoaktif bir sfingolipiddir. Çeşitli hücre tiplerinde, hücresel strese yanıt olarak seramid sentezi veya birikiminin, seramidin neden olduğu kanser hücresi ölüm mekanizmalarından birini indüklediği bilinmektedir; ölümcül mitofaji. Mitokondri hedefli seramid analogları, kanser hücrelerinde indükletal mitofajiye uygulanan antikanser stratejilerinden birini oluşturur. Bu çalışmada, selenyum LCL768 ile konjuge edilmiş yeni bir piridinyum seramid analoğu olan LCL768'in HNSCC'de ölümcül mitofajiye neden olduğunu ortaya koyduk. Mekanik olarak, verilerimiz LCL768'in C644'te nitrosilasyon yoluyla Drp1 aktivasyonunu indüklediğini gösterdi. Ayrıca, Drp1 aktivasyonu, CerS1/C18-seramid aracılı seramid sinyallemesi için CerS1 trafiğini mitokondriye düzenledi. Ayrıca, verilerimiz LCL768'in esas olarak mitokondride biriktiğini ve endojen C18-seramidin mitokondriyal birikimini indüklediğini göstermiştir. Önemli olarak, LCL768, HNSCC'de mitokondriyal fonksiyonu azaltır. Ayrıca, LCL768, ksenograft türevli tümörlerde seramid aracılı büyüme inhibisyonunu ve hem ksenograft türevli tümörlerde hem de 3D hasta organoidlerinde seramid aracılı mitofajiyi indükledi. Bu nedenle, bu çalışma, HNSCC'de seramid aracılı mitofajiyi düzenleyen yeni bir LCL768 mekanizmasını ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Ceramide is a bioactive sphingolipid that is involved in signaling pathways regulating cancer cell death and tumor growth. In several types of cells, the ceramide synthesis or accumulation upon cellular stress is known to bring about one of the ceramide-induced cancer cell death mechanism; lethal mitophagy. Mitochondria-targeted ceramide analogs constitute one of the anticancer strategies that are applied to induce lethal mitophagy in cancer cells. In this study, we revealed that LCL768, a new pyridinium ceramide analog conjugated with selenium, induced lethal mitophagy in Head and Neck Squamos Cell Carcinoma. Mechanistically, LCL768 was implicated for Drp1 activation through nitrosylation at C644. Also, the activation of Drp1 regulates CerS1 trafficking to mitochondria for CerS1/C18-ceramide mediated signaling. Besides, our data demonstrated that LCL768 along with endogenous C18-ceramide accumulated mainly in mitochondria. This accumulation of LCL768 significantly impaired the mitochondrial functions in HNSCC. Moreover, LCL768 resulted in ceramide-mediated growth inhibition in xenograft-derived tumors and also mitophagy for both xenograft-derived tumors and 3D patient organoids. Overall, this study reveals a novel mechanism for LCL768 in the regulation of ceramide-mediated mitophagy in HNSCC.
Benzer Tezler
- Investigation of novel pharmacological chaperones against gaucher disease
Gaucher hastalığına yönelik yeni farmakolojik şaperonların bulunması
BÜGE YILMAZER
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Inonotus dryadeus ve Bjerkandera adusta'nın antioksidan ve antikanser aktivite gösteren bileşiklerin izolasyonu ve yapılarının aydınlatılması
Isolation and structure elucidation of antioxidant and anticancer compounds from Inonotus dryadeus and Bjerkandera adusta
SELÇUK KÜÇÜKAYDIN
- The roles of ceramide metabolizing genes on resveratrol induced apoptosis in human HL60 acute myeloid leukemia cells
İnsan HL60 akut miyeloid lösemi hücrelerinde resveratrolün tetiklediği programlı hücre ölümleri üzerine seramid metabolizması genlerinin rolleri
ZEYNEP ÇAKIR
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
Biyolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YUSUF BARAN
- Synthesis, purification, characterization and bioactivity evaluation of some quinolone-chalcone hybrid derivatives
Bazı kinolon-kalkon hibrit türevlerinin sentezi, saflaştırılması, karakterizasyonu ve biyoaktivite ölçümleri
RAHYM BAKYYEV
- Sensitization of Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia cells resistant to imatinib by targeting sphingolipid metabolism
Sfingolipid metabolizmasının hedeflenmesiyle imatinibe dirençli Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi hücrelerinin duyarlı hale getirilmesi
YAĞMUR KİRAZ
Doktora
İngilizce
2019
Genetikİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF BARAN
