Noonan sendromlu çocuklarda genotip fenotip ilişkisi
Genotype phenotype correlation in children with noonan syndrome
- Tez No: 777266
- Danışmanlar: DOÇ. DR. BANU NUR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Genetik, Child Health and Diseases, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Fenotip, Genler, Noonan sendromu, Reseptörler, Çocuklar, Phenotype, Genes, Noonan syndrome, Receptors, Children
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Noonan sendromu (NS, OMIM 163950) konjenital kalp hastalıkları, boy kısalığı, büyüme gelişme geriliği, karakteristik yüz görünümleri ile karakterize, otozomal dominant geçişli, klinik ve genetik olarak değişken bir sendromdur. Sıklığı 1000-1500 canlı doğumda bir olarak bildirilmektedir. Konjenital kalp hastalıkları, özellikle pulmoner stenoz, hipertrofik kardiyomiyopati olmak üzere sıktır Karakteristik yüz özellikleri bildirilmiştir, bunlar yüksek alın, pitozis, düşük kulak, derin oluklu filtrum, hipertelorizm, burun kökü basıklığı, üçgen yüz, ense kalınlığı, yele boyun olarak tanımlanmıştır. Prenatal dönemde polihidroamniyoz, nukal kalınlık artışı, hidrops fetalis görülebilmektedir. Beslenme problemleri, boy kısalığı, gelişimsel basamaklarda gecikme, zihinsel yetersizlik, epilepsi, kırma kusurları, strabismus, işitme kaybı bildirilmektedir. Koagülasyon bozuklukları, özellikle JMML olmak üzere hematopoetik sistem ve diğer sistem maligniteleri bildirilmektedir. Lenfödem, lenfanjiyom gibi lenfatik sistem bozuklukları, üriner sistem bozuklukları, kriptorşidizm ve infertilite gibi genital sistem bozuklukları, kserozis, saç dökülmesi, kıvırcık saç, café au lait lekeleri, hiperkeratozis gibi dermatolojik bozukluklar bildirilmektedir. Noonan sendromu etiyolojisinde literatürde PTPN11 (%50), SOS1 (%10- 13), LZTR1 (%8), RAF1 (%5), RIT1 (%5), KRAS(<%5), SOS2 (<%4), BRAF (%2), MAP2K1 (<%2), MRAS (<%1), NRAS (<%1), RRAS2 (<%1), RASA2, RRAS2, A2ML1, SHOC2, CBL, HRAS, MAP2K2, SPRED1,PPP1CB, MAPK1 gibi bir çok gen gösterilmiştir. Genotip-fenotip ilişkisine bakıldığında PTPN11 genindeki varyantlar tipik yüz görünümü, PS, kolay morarma, kriptorşidizm, boy kısalığı, düşük IGF-1 seviyeleri ve yetersiz hormon cevabı, hafif zihinsel yetersizlik ve hematopoetik sistem maligniteleriyle (özellikle JMML) ilişkilendirilmiştir. SOS1 genindeki varyantlar çeşitli çalışmalarda ektodermal bulgular, PS, makrosefali ve rabdomyosarkom ile ilişkilendirilmiştir. RAF1 genindeki varyantlar sıklıkla literatürde HTKMP, boy kısalığı ve multiple nevüs, lentijinler ve café au lait lekeleriyle ilişkilendirilmiştir. RIT1 genindeki varyantlar prenatal bulgular, lenfatik bozukluklar, konjenital kalp hastalıkları, HTKMP ile ilişkilendirilmiştir. KRAS genindeki varyantlar konjenital kalp hastalıkları, PS, boy kısalığı, makrosefali ve 76 toraks deformiteleri ile ilişkilendirilmiştir. SHOC2 genindeki varyantlar Noonan sendromu benzeri gevşek anagen saç bozukluğu ile ilişkilendirilmektedir. NS'de görülen tipik yüz görünümü özellikleriyle birlikte belirgin gelişimsel gerilik, ince yavaş uzayan saçlar, ciltte hiperpigmentasyon, egzama, santral sinir sistemi bulguları, mitral kapak displazisi, büyüme hormonu eksikliği bildirilmiştir. BRAF genindeki varyantlar ise literatürde büyümede gerilik, beslenme problemleri, hipotoni, zihinsel yetersizlik, dismorfik yüz özellikleri ile ilişkilendirilmektedir. Çalışmamızda merkezimize başvurmuş ve klinik muayene ve moleküler testler ile Noonan sendromu tanısı almış 24 olgu ve Noonan sendromu benzeri gevşek anagen saç bozukluğu tanısı almış 1 olgunun genotip-fenotip ilişkisi incelendi. Olgulardan %32'si kadın, %68'i erkek cinsiyette olarak bulundu. Olguların yaş ortalaması 102,76±60,37 ay, boy uzunlukları 117±24 cm ve vücut ağırlıkları 23,83±12,12 kg olarak hesaplandı. Polihidroamniyoz ve nukal kalınlık artışı oranı %16 olarak görüldü. Olguların %36'sında baş tutma, %16'sında oturma, %24'ünde yürüme, %40'ında konuşma yetilerinde gecikme saptandı. Konjenital kalp hastalıkları %68 oranında görüldü. PS %48, ASD %24, VSD %8, HKMP %4 ve DKMP %4 oranlarında saptandı. Genotip-fenotip ilişkisi incelendiğinde PTPN11 geninde varyantı olan olgularda üçgen yüz görünümü arasında anlamlı bir ilişki saptandı (p=0,04). PTPN11 geninde varyantı olan olgularda diğer genlerde varyantı olan olgulara kıyasla daha fazla boy kısalığı saptandı. (p=0,04), bu da istatistiksel açıdan anlamlıydı. Mikrosefali varlığı ile PTPN11 genindeki varyantlar arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki görüldü (p=0,017). İnce saç ve kserozis gibi dermatolojik bulguların PTPN11 geninde daha az görüldüğü görüldü (p<0,05), bu da PTPN11 genindeki varyantlarda daha az dermatolojik bulgu olduğu literatür bilgisiyle benzerdir. SOS1 geninde varyantı olan olgularda sadece PS saptanmıştır. Çalışmamızda nadir varyantlar saptanan olguların az sayıda olması nedeniyle diğer genlerdeki varyantlarla fenotipik açıdan karşılaştırma yapılamamıştır, ileri çalışmalara ihtiyaç vardır
Özet (Çeviri)
Noonan syndrome (NS, OMIM 163950) is a clinically and genetically variable autosomal dominant syndrome characterized by congenital heart defects, short stature, development delay, and characteristic facial features. It affects 1/1000-1500 newborns. Congenital heart defects, especially pulmonary stenosis and hypertrophic cardiomyopathy, are common. Characteristic facial features have been reported such as a broad forehead, ptosis, low-set ears, deeply grooved philtrum, hypertelorism, depressive nasal bridge, triangular face shape, and a webbed neck. Polyhydramnios, increased nuchal translucency, and hydrops fetalis may occur in the prenatal period. Feeding difficulties, short stature, delayed early development milestones, intellectual disability, epilepsy, refractive errors, strabismus, and hearing loss have been reported. Coagulation defects, malignancies of the hematopoietic system, particularly JMML, and other system malignancies have been reported. Varied lymphatic abnormalities such as lymphodema and lymphangioma, urinary system disorders, genital system disorders such as cryptorchidism and infertility, dermatological disorders such as xerosis, hair loss, curly and wavy hair, café au lait macules, hyperkeratosis have been reported. Many genes have been described in the etiology of Noonan syndrome such as PTPN11 (%50), SOS1 (%10-13), LZTR1 (%8), RAF1 (%5), RIT1 (%5), KRAS (<%5), SOS2 (<%4), BRAF (%2), MAP2K1 (<%2), MRAS (<%1), NRAS (<%1), RRAS2 (<%1), RASA2, RRAS2, A2ML1, SHOC2, CBL, HRAS, MAP2K2, SPRED1, PPP1CB, and MAPK1. Based on the phenotype-genotype correlation, PTPN11 variants have been associated with typical facial appearance, PS, easy bruising, cryptorchidism, short stature, decreased IGF-1 levels and low responses to provocation tests, mild intellectual disabilities, and malignancies of the hematopoietic system (esp. JMML). SOS1 variants have been associated with ectodermal features, PS, macrocephaly, and rhabdomyosarcoma in various studies. RAF1 variants have commonly been associated with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), short stature, and multiple nevi, lentigines, and café au lait macules. RIT1 variants have been associated with prenatal findings, lymphatic defects, congenital heart defects, and HCM. KRAS variants have been associated with congenital heart 78 defects, PS, short stature, macrocephaly, and thorax deformities. SHOC2 variants have been described with Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Serious development delay, thin and slow-growing hair, hyperpigmentation on the skin, eczema, central nervous system findings, mitral valve dysplasia, and growth hormone deficiency have been described along with typical facial characteristics of NS. BRAF variants have been associated with developmental delay, feeding difficulties, hypotonia, intellectual disabilities, and dysmorphic facial features. Our study evaluated the genotype-phenotype correlation in 24 patients diagnosed with Noonan syndrome and a patient diagnosed with Noonan-like syndrome with loose anagen hair via clinical examination and molecular tests. 32% of the patients were women and 68% percent were men. The patients's mean age, height, and weight were calculated to be 102.76±60.37 months, 117±24 cm, and 23,83±12,12 kg, respectively. Polyhydramnios and an increase in nuchal translucency were calculated as 16%. Delays were found in head control in 36%, sitting in 16%, walking in 24%, and speaking in 40% of the cases. Congenital heart defects were seen in 68% of cases. Patients were diagnosed with PS in 48%, ASD in 24%, VSD in 8%, and HCM in 4% of cases A statistically significant genotype-phenotype correlation with a triangular face shape was found in patients with variants in the PTPN11 gene (p=0.04). Another statistically significant finding was that short stature occurred more frequently in cases with variants in the PTPN11 gene than in cases with variants in other genes (p=0.04). Microcephaly and PTPN11 variants were statistically correlated (p=0.017). Dermatological findings such as thin hair and xerosis were seen to occur less often in PTPN11 variants (p<0.05) which is similar to the literature. Only PS was detected in SOS1 variants. As our study group contained slightly few patients especially with rare variants, further studies are necessary to understand genotype- phenotype correlations in NS.
Benzer Tezler
- Çocuk genetik kliniğimizde 2000-2023 yılları arasında takip ettiğimiz noonan sendromu ve ilişkili RASopati sendromu tanılı hastaların klinik izlemlerinin değerlendirilmesi ve genetik danışma verilmesi
specialization thesis on the evaluation of clinical follow-ups and genetic counseling for patients diagnosed with noonan syndrome and related RASopathy syndromes monitored between 2000-2023 at our pediatric genetic clinic
ELİF SÖNMEZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Marmara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- Noonan sendromlu çocuk hastaların oral bulgularının ağız sağlığı ile ilgili yaşam kalitesine etkisinin incelenmesi
Investigation the effect of oral findings on oral health-related quality of life in children with noonan syndrome
SENEM İNCE
- Konjenital kalp hastalıklarında GATA4, NKX2-5, TBX5, CRELD1 ve BMP4 gen bölgelerinin MLPA yöntemi ile değerlendirilmesi
Evaluation of GATA4, NKX2.5, TBX5, CRELD1 and BMP4 genes with MLPA technique in congenital heart disease patients
ALPER AKPINAR
- Büyüme hormonu eksikliğinin genom stabilizasyonu üzerine etkisi
Effect of growth hormone deficiency on genome stabilization
NİHAL HATİPOĞLU
- Çocuk kardiyoloji polikliniğine başvuran çocuk ve adölesanlarda biküspid aort kapağı sıklığı ve eşlik eden kardiyovasküler anomaliler ile konjenital sendromların değerlendirilmesi
Evaluation of bicuspid aortic valve frequency and concomitant cardiovascular anomalies and congenital syndromes in children and adolescents admitted to pediatric cardiology outpatient clinic
HÜSEYİN SÜSLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Selçuk ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...