Nörofibromatozis tip 1 tanılı hastalarda klinik bulgular ve moleküler analiz sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical findings and molecular analysis results inpatients diagnosed with neurofibromatosis type 1
- Tez No: 682818
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ESRA KILIÇ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
- Anahtar Kelimeler: Mutasyon, Nörofibromatozis Tip 1, Yeni Nesil Dizileme, Mutation, Neurofibromatosis Type 1, Next Generation Sequencing
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Ankara Bilkent Şehir Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 93
Özet
Giriş ve Amaç: Nörofibromatozis Tip 1 (NF 1) otozomal dominant geçiĢ gösteren, cilt ve santral sinir sistemi baĢta olmak üzere pek çok sistemi etkileyen nörokutanöz bir hastalıktır. Prevalansı 1/2500-3000'dir. NF 1, kromozom 17q11.2 üzerinde yer alan NF1 genindeki inaktive edici mutasyonlar sonucu oluĢur. ÇalıĢmamızda Nörofibromatozis Tip 1 hastalığı nedeni ile takip edilen çocukların klinik ve moleküler bulgularının değerlendirilmesi amaçlanmıĢtır. Gereç ve Yöntem: Bu çalıĢmada Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim AraĢtırma Hastanesi ve Ankara ġehir Hastanesi'nde izlenen Nörofibromatozis Tip 1 klinik tanı kriterlerini karĢılayan veya klinik Ģüphe ve aile öyküsü nedeniyle moleküler analizi yapılmıĢ 61 hastanın bulguları retrospektif olarak incelenmiĢtir. Bulgular: Hastaların ortanca tanı yaĢı 4 yaĢ (1ay-17 yaĢ), E:K oranı 0.74 bulundu. Tanı kriterlerinin sıklığı cafe-au-lait lekeleri %100, çillenme %34,4, kutanöz nörofibrom görülme sıklığı %8,2, pleksiform nörofibrom görülme sıklığı %6,5 idi. Lisch nodülleri %31,4 (17/54), optik yol gliomları %8,2, skolyoz %13,1, birinci derece aile bireylerinde NF 1 öyküsü ise %62,5 (20/32) oranında saptandı. NF 1 ile iliĢkili diğer klinik durumlardan %21,8 (7/32) oranında boy kısalığı, %3,1 (1/32) oranında makrosefali, %18 oranında öğrenme güçlüğü, %13,1 oranında tümör geliĢimi, %1,6 oranında hipertansiyon saptandı. 1 hastada Moyamoya hastalığı mevcuttu. Ekokardiyografik değerlendirmede hastaların %34.4'ünde kardiyak patoloji saptandı. Kranial manyetik rezonans görüntülemede fokal artmıĢ sinyal intensitesi %61,1 (33/54), hamartom dıĢı radyolojik bulgular ise %40,7 (22/54) oranında saptandı. Spinal manyetik rezonans görüntülemede NF 1 ile iliĢkili olabilecek anormallik 9/17 hastada (%52,9) saptandı. 5 hastada NF-Noonan sendromu fenotipi mevcuttu. Hastalarımızın 52'sinde (%85,2) NF1 geninde yeni nesil dizileme yöntemi ile mutasyon saptandı. 52 hastada NF1 geninde toplam 54 ix mutasyon saptandı. Saptanan mutasyonların 20'si nonsense (%37), 13'ü missense (%24), 10'u frameshift (%18,5), 10'u splicing (%18,5), 1'i start loss (%1,8) mutasyon idi. Frameshift mutasyonlardan 8'i delesyon, 2 tanesi ise insersiyon tipinde idi. 1 hastada ise MLPA analizi ile tüm NF1 geninde delesyon saptandı. ÇalıĢmamızda NF 1 kliniği olan hastaların 3 tanesinde (%4,9) SPRED1 gen mutasyonu saptandı. SPRED1 geninde saptanan mutasyonlardan 2 tanesi (%66,7) nonsense ve 1 tanesi (%33,3) ise frameshift mutasyon idi. Mutasyonların %71,9'u patojenik, %21,1'i muhtemel patojenik ve %7'si ise klinik önemi bilinmeyen değiĢiklik olarak saptandı. ÇalıĢma grubumuzda saptanan toplam mutasyon oranı %90,1 idi. Bu çalıĢmada daha önce literatürde bildirilmemiĢ NF1 geninde 7 ve SPRED1 geninde 1 yeni mutasyon saptanmıĢtır. Sonuç: Sonuç olarak NF 1 hastalığı tanısı esas olarak klinik kriterlere dayalı olarak konulsa da hastalık bulgularının yaĢa bağlı değiĢkenlik göstermesi nedeni ile erken tanı avantajı sağlaması, hastalığın seyri ve komplikasyonlarını takip etmeyi kolaylaĢtırması, atipik vakaların tanısında yardımcı olması açısından genetik testler tanıda kullanılmalıdır. NGS yöntemi; hedefe yönelik paneller oluĢturularak birden fazla genin eĢ zamanlı olarak analiz edilebilmesi, çok büyük boyutlu genlerin hızlı analizine olanak sağlaması, Sanger dizi analizine göre maliyetinin daha düĢük olması nedeni ile NF 1 hastalığı tanısında yardımcıdır.
Özet (Çeviri)
İntroduction: Neurofibromatosis Type 1 (NF 1) is an autosomal dominant neurocutaneous disease that affects many systems, especially the skin and central nervous system. Its prevalence is 1/2500-3000. NF 1 is caused by inactivating mutations in the NF1 gene located on chromosome 17q11.2. In our study, it was aimed to evaluate the clinical and molecular findings of children followed up for Neurofibromatosis Type 1 disease. Materials and Methods: In this study, the findings of 61 patients were retrospectively analyzed who was followed in University of Health Sciences Ankara Pediatrics Hematology Oncology Training and Research Hospital and Ankara City Hospital, which met the clinical diagnostic criteria for Neurofibromatosis Type 1 or whose molecular analysis were performed due to clinical suspicion and family history. Results: The median age of diagnosis of the patients was 4 years (1 month to 17 years), and the M:F ratio was 0.74. The frequency of the diagnostic criteria was cafe-au-lait spots 100%, freckling 34.4%, cutaneous neurofibroma 8.2%, plexiform neurofibroma 6.5%. Lisch nodules were found in 31.4% (17/54), optic tract gliomas in 8.2%, scoliosis 13.1%, and NF 1 history in first-degree family members in 62.5% (20/32). Among other clinical conditions associated with NF 1, 21.8% (7/32) short stature, 3.1% (1/32) macrocephaly, 18% learning disability, 13.1% tumor development and 1.6% hypertension were detected. One patient had Moyamoya disease. In echocardiographic evaluation, cardiac pathology was detected in 34.4% of the total patients. In cranial magnetic resonance imaging, focal increased signal intensity was detected in 61.1% (33/54), and non-hamartoma radiological findings were detected in 40.7% (22/54). An abnormality that may be associated with NF 1 in spinal magnetic resonance imaging was detected in 9/17 patients (52.9%). NFNoonan syndrome phenotype was present in 5 patients. Mutation in the NF1 gene xi was detected in 52 of our patients (85.2%) by next generation sequencing. A total of 54 mutations in the NF1 gene were detected in 52 patients. Twenty of the mutations detected were nonsense (37%), 13 missense (24%), 10 frameshift (18.5%), 10 splicing (18.5%) and one of them was start loss (1.8%) mutation. Of the frameshift mutations, 8 were deletion and 2 were insertion type. In 1 patient, deletion was detected in the entire NF1 gene by MLPA analysis. In our study, SPRED1 gene mutation was detected in 3 (4.9%) of the patients with NF 1 clinic. Of the mutations detected in the SPRED1 gene, 2 (66.7%) were nonsense and 1 (33.3%) was frameshift mutation. 71.9% of the mutations were pathogenic, 21.1% were likely pathogenic, and 7% were unknown clinical significance variant. The total mutation rate detected in our study group was 90.1%. In this study, 7 new mutations in the NF1 gene and 1 new mutation in the SPRED1 gene were detected, which were not previously reported in the literature. Conclusion: As a result, even though the diagnosis of NF 1 disease is mainly based on clinical criteria, genetic tests are useful in terms of providing the advantage of early diagnosis, facilitating the follow-up of the course and complications of the disease and helping in the diagnosis of atypical cases due to the age-related changes in the disease findings. NGS method is helpful in the diagnosis of NF 1 disease because it can analyze more than one gene simultaneously by creating targeted panels, allows rapid analysis of very large genes, and is less costly than Sanger sequencing analysis.
Benzer Tezler
- Nörofibromatozis tip1 olgularında NF1 gen mutasyonlarının yeni nesil dizileme teknolojisi ile araştırılması
Investigation of NF1 gene mutations with next generation sequencing technology in neurofibromatosis type1 cases
SHAHRASHOUB SHARIFI
- Çocukluk çağı nörofibromatozis tip 1 tanılı olgularda kardiyak tutulumun belirlenmesi, rasopatili olguların tanımlanması
Assessment of cardiac involvement in childhood neurofibromatosis TYPE 1diagnoses, identification of rasopathic cases
İLYAS EMRE TEKDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DENİZ YÜKSEL
- Nörofibromatozis tip 1 tanılı hastaların klinik özellikleri ve eşlik eden malignitelerin değerlendirilmesi
Evaluation of clinical features and associated malignities of patients with neurofibromatosis type 1
NİHAL ŞAHİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
NörolojiKocaeli ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. FUNDA ÇORAPCIOĞLU
- Nörofibromatozis tip 1 tanılı hastaların klinik özelliklerinin retrospektif olarak incelenmesi
Retrospective investigation of clinical features of patients diagnosed with neurofibromatosis type 1
HÜMEYRA YAMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıManisa Celal Bayar ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALİ AYKAN ÖZGÜVEN
- Nörofibromatozis tip1 grubu çocuk hastaların ağız bulgularının ve ağız sağlığıyla ilgili yaşam kalitesinin incelenmesi
İnvestigation of oral findings and oral health-related quality of life in children with neurofibromatosis type 1.'
ELİF KABACIOĞLU
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2024
Diş HekimliğiMarmara ÜniversitesiÇocuk Diş Hekimliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ RECAİ MENTEŞ
PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU