Identification of RNA-based biomarkers associated with manic episodes and lithium response in bipolar disorder
Bipolar bozuklukta manik atak ve lityum tepkiyle ilişkili RNA tabanlı biyomarkerlerin tanımlanması
- Tez No: 777730
- Danışmanlar: PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Psikiyatri, Biology, Genetics, Psychiatry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 144
Özet
Bipolar bozukluk (BB), başlıca ruhsal bozukluklarından biridir. Bipolar bozukluk olan nöropsikiyatrik hastalığa yakalanmış kişiler, depresyon ve mani dönemleri geçirirler. BB, bireylerin hayatlarını anlamlı oranda olumsuz etkileyen ruhsal bozuklukları arasında en üst sıralarda yer almaktadır. Sürekli takip ve ilaç tedavisi gerektiren, ömür boyu süren bir hastalıktır. Psikotik davranışlardan intihar düşüncesine kadar değişik spektrumlarda görülen bu hastalık, hasta ve aileleri için bir yüktür. Bipolar bozukluğun multifaktöriyel kökenli olduğu bilinmesine rağmen, şimdiye kadar yapılan çalışmaların hiçbiri bu hastalığa neden olabilecek herhangi bir biyobelirteç belirleyememiştir. Bunun nedeni, bu hastalığın multifaktöriyel olmasıdır, hangi çevrede önemli bir katkıda bulunan faktördür. Bu nedenle, daha 'örnek arayan' bir yaklaşımın yeni bulgulara yol açacağına inanıyoruz. Çalışmamızda 3 farklı biyolojik fenotip olan ; ötimik BB, manik BB ve lityum ile tedavi edilen BB örneklerini içeren BB veri setlerinden oluşan gen seti zenginleştirme analizi (GSZA) uyguladık. Uzun zamandan beri lityum, ruh hali dengeleyici işlevi gördüğü için BB tedavisinde“lider”ilaç olarak kullanılmaktadır. Bu nedenle, yapılan analizlere lityum tedavisi görmüş BB kohortları dahil edilmiştir. GSZA sonucunda 2 yeni model saptanmıştır. Model 1'de, spesifik genlerin ötimik BB ve lityumla tedavi edilen kohortlarda yukarı regüle edildiği, aynı genlerin manik BB kohortlarında ise aşağı regüle edildiği gözlenmiştir. Model 2'de ise tam tersi bir eğilim gözlenmiş yani; belirli genlerin başka bir listesi, ötimik BB'de ve lityumla tedavi edilen kohortlarda aşağı regüle edilirken, manik BB'de yukarı regüle edildiği bulunmuştur. Çalışmamızın getirdiği yeniliklerden birisi genetik seti zenginleştirme analizlerinden yararlanılarak kendi özel gen setlerimizi geliştirmemizdir. Gen setleri, tüm 3 tip BB veri seti üzerinde diferansiyel gen ekspresyonu (DGE) analizi yapıldıktan sonra oluşturulmuştur. Özel gen setleri kullanmanın avantajı, bunların farklı BB fenotiplerinde diferansiyel ekspresyonu temsil eden genler olması ve bu nedenle biyolojik olarak BB ile ilgili olmalarıdır. Çeşitli veri tabanlarında, toplumda görülen gen setlerini hakkında çeşitli bilgiler olmakla birlikte, BB hakkında çok az sayıda gen seti bilgisi vardır. Bu nedenle, özel gen setleri hastalık hakkında bilgi edinmede diğer yöntemlere göre daha uygun ve spesifiktir. Çalışmamızda çekirdekle zenginleştirilmiş genleri ayırıp, ileri aşamada kat değişim grafiklerini çizmek ve parametrik olmayan testler gibi testler yaptık. Bu sonuçların ışığında, bipolar bozuklukta manik epizotlar ve lityum yanıtı ile ilişkili varsayılan biyobelirteçler olduğunu savunuyoruz. Bu kalıpların, bipolar bozukluğu doğru bir şekilde teşhis edebileceği, bir hastanın lityuma yanıt verip vermediğini gösterebileceği ve yaklaşmakta olan bir manik atağı tahmin edebileceği hipotezini ortaya koyduk. Bu nedenle, tanımlayıcı paternle bağlantılı genlerin biyobelirteçler olarak varsayılabileceğini öneriyoruz. Çalışmamızda aynı zamanda biyolojik analizler yapıp, varsayılan biyobelirteçler konusunda literatür taraması yaptık. İnflamasyonun, BB'da patojenitenin altında yatan potansiyel bir neden olduğunu bulduk. BB hastalarında, özellikle farklı ruh halleri arasında inflamasyon mekanizmasının bozulduğunu ve bu hastalığı tedavi etmek için inflamasyon sisteminin de hedeflenmesi gerektiğini varsayıyoruz. Ana sitokinlerden biri olan TNFα ; ADAMTS9, IL-1B ve STC1'den oluşan 3 farklı biyobelirteçimizle farklı ara yollarla bağlantılı olduğu ve enflamatuar yollarda herhangi bir bozulmanın, TNFα ve biyobelirteç seviyelerindeki değişikliklerden dolayı olabileceğinin altını çiziyoruz. Klinik uygulamalarda biyobelirteçleri içeren daha ileri çalışmaların ve detaylı araştırmaların yapılmasının hatalı tedavi sorunu önlemeye, tedavi sürecini kısaltmaya, hastanın ruhsal durumunu tanımlamada ve ilaç seçiminde yardımcı olmasını umuyoruz. Genel olarak, klinisyenlerin tedaviyi her hastanın özel profiline göre uyarlamasına yardımcı olacak ve daha kişiselleştirilmiş bir tedavi stratejisi tasarlamayı kolaylaştıracaktır.
Özet (Çeviri)
Bipolar disorder (BD) is one of the major mood disorders. A person afflicted with this neuropsychiatric disease undergoes episodes of depression and mania. BD ranks as the highest amongst all the mood disorders for having the most negative affect on a person's life. It is a lifelong illness, which requires constant monitoring and medication. From psychotic behaviours to suicide ideation, this disease is a burden on the afflicted and their families. Although, BD has been shown to have a high heritability factor, none of the studies done so far have been able to identify any biomarkers that could be causative for this disease. It is due to the fact that this disease is multifactorial, in which environment is a major contributing factor. Therefore, we believe that a more 'pattern-seeking' approach would lead to novel findings. We performed gene-set enrichment analysis (GSEA) with BD datasets that consisted of 3 different biological phenotypes; euthymic BD, manic BD and lithium treated BD samples. Since a long time, lithium has been used as 'the leading' drug to treat BD because it functions as a mood stabilizer. Therefore, we also included BD cohorts that had undergone lithium treatment in our analysis. As a result of GSEA, we were able to discover 2 novel patterns. In pattern 1, specific genes were found to up-regulated in euthymic BD and lithium treated cohorts, while the same genes were down-regulated in manic BD cohorts. In pattern 2, the opposite trend was observed, that is; another list of specific genes was down-regulated in euthymic BD and lithium treated cohorts, while they were found to be up-regulated in manic BD. The novelty of utilizing GSEA in our analysis was in the fact that we created our own custom gene-sets. The gene-sets were formed after performing differential gene expression (DEG) analysis on all the 3 types of BD datasets. The advantage of using custom gene-sets was that these were genes representing differential expression in different BD phenotypes, therefore, they were biologically relevant to BD. In the publically available curation of gene-sets on various databases, very few gene-sets represent BD. Hence, the custom gene-sets are more relevant and specific to the disease. Then we proceeded to extract core-enriched genes and performed further analysis, such as, plotting fold-change graphs and performing non-parametric tests. In light of these results, we propose putative biomarkers associated with manic episodes and lithium response in bipolar disorder. We put forth the hypothesis that these patterns can diagnose BD accurately, indicate if a patient is responding to lithium or not, and predict an oncoming manic episode. Therefore, we propose the genes adhering to the discovery patterns as putative biomarkers. Simultaneously, we performed biological analyses and literature review with the list of putative biomarkers. We found out inflammation as a potential underlying cause of pathogenicity in BD. We hypothesize that the process of inflammation is disrupted in BD patients, especially between the different mood states and that in order to treat this disease, inflammation as a pathway should also be targeted. We highlight TNFα as one of the main cytokines that 3 of our biomarkers; ADAMTS9, IL-1B and STC1 are associated through various pathways, and this disruption of the inflammatory pathway may occur due to alteration in TNFα and biomarkers' levels. We hope that after further, subsequent research, the inclusion of our biomarkers in the clinics will help with the issue of BD misdiagnosis, help save precious treatment time, help with the choice of medication, and help indicate a patient's mood state. Overall, it will help the clinicians to tailor the treatment to every patient's specific profile, making the it easier to design a more personalized treatment strategy.
Benzer Tezler
- Akciğer kanseri ile ilişkili miRNA ekspresyon profillerinin belirlenmesi
Determination of miRNA expression profiles related to lung cancer
DİLEK ÇEKER
Doktora
Türkçe
2024
GenetikGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UYGAR HALİS TAZEBAY
DOÇ. DR. ABDULLAH KARADAĞ
- Identification of long non-coding RNAs overcoming tamoxifen resistance in estrogen receptor alpha positive breast cancer
Östrojen reseptörü alfa pozitif meme kanserinde tamoksifen direncini kıran uzun kodlanmayan RNA'ların belirlenmesi
HİLAL BAL
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. ÖZGÜR ŞAHİN
- Akut miyokard enfarktüsünde mikro-rna biyobelirteçlerinin sıçan modelinde postmortem tanısal değeri
Postmortem diagnostic value of microrna biomarkers in a rat model of acute myocardial infarction
EMİNE GÜL TAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Adli TıpMarmara ÜniversitesiAdli Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURŞEN TURAN YURTSEVER
- Identification of Signatures of Tissue-Specific Gene Expression in Bos Taurus
Sığırda (Bos Taurus) Dokuya-Özgü Gen Ekspresyonlarinin Belirlenmesi
NECATİ ESENER
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Bilim ve TeknolojiAberystwyth University / Prifysgol AberystwythYurtdışı Enstitü
PROF. DR. CHRIS CREEVEY
- Meme kanserinin histolojik ve patolojik alt tiplerinin meta-analiz yöntemine dayalı miRNA imzaları ile sınıflandırılması
The classification of histologic and pathologic subtypes of breast cancer with meta-analysis based miRNA signatures
YASEMİN ÖZTEMUR