Investigation of the tumor suppressor role and molecular mechanism of miR-27a-5p in prostate cancer
Prostat kanserinde miR-27a-5p'nin tümör baskılayıcı rolünün ve moleküler mekanizmasının araştırılması
- Tez No: 896761
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NAGEHAN ERSOY TUNALI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Onkoloji, Biology, Genetics, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Medeniyet Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 146
Özet
Prostat kanseri, ana patogenezi androjen reseptörü (AR) sinyal yolağındaki değişimler olan ikinci en yaygın malignite türüdür. AR yolağının ve AR ilişkili yolakların baskılanması temel tedavi yaklaşımı olarak benimsenmiştir. Daha etkili tedavi yöntemlerinin hastaya özgün olarak geliştirilebilmesi için, AR'yi ve ilişkili yolaklarını düzenleyen mekanizmaların tam olarak belirlenmesi gerekmektedir. Kanserdeki düzenleyici fonksiyonlarından dolayı miRNA'lar umut vadeden terapötik hedeflerdir. miR-27a-5p ise tümörlerde proliferasyon, anjiyogenez, apoptoz, invazyon, ve migrasyon gibi pek çok hücresel süreçlerde önemli roller oynadığı bulunmuş olan bir miRNA olarak belirlenmiştir. Ancak, bu miRNA'nın fonksiyonları karmaşıktır ve miR-27a-5p tarafından hedeflenen genlerin açığa çıkartılması gerekmektedir. Bu tez çalışmasında, miR-27a-5p'nin prostat kanserindeki tümör baskılayıcı rolü, moleküler mekanizması ile birlikte araştırılmıştır. İlk olarak, miR-27a-5p tarafından hedeflenme potansiyeli olan genler in silico olarak belirlenmiş ve en yüksek ihtimale sahip hedef genler seçilerek, bu genler ile miR-27a-5p arasındaki moleküler ilişki in vivo ve in vitro olarak incelenmiştir. miR-27a-5p'nin en yüksek ihtimalli hedef genleri olarak CCL5/CCR5 kemokin sinyal yolağının üyeleri olan CCR5, STAT3 ve BCL-2 genleri belirlenmiştir . miR-27a-5p ifade seviyesi ve CCR5, BCL-2 ve AR ifade seviyeleri arasında, in vivo prostat tümörlerinde ters korelasyon bulunmuştur. DU145 ve LNCaP hücre hatlarında miR-27a-5p seviyesi arttırıldığında STAT3, BCL-2 ve AR mRNA seviyelerinde azalma tespit edilmiş olup, bu sonuç da miR-27a-5p'nin bu onkogenik sinyal yolaklarını negatif yönde düzenlediğini doğrular niteliktedir. Ancak, miR-27a-5p ifade seviyesi arttırıldığında CCR5 mRNA seviyesinde anlamlı bir azalma gözlemlenmemiştir. Bunlara ek olarak, miR-27a-5p'nin onkogenik hücresel süreçlerdeki rolü de belirlenerek, miR-27a-5p'nin DU145 ve LNCaP hücrelerinde proliferasyon, migrasyon ve invazyonu baskıladığını ve bu hücrelerde apoptozu desteklediği de gösterilmiştir. Bu sonuçlar miR-27a-5p'nin prostat kanserindeki tümör baskılayıcı rolünün altını çizmektedir. Diğer taraftan, AR ve STAT3 genleri açısından negatif olan PC3 prostat kanseri hücre hattında miR-27a-5p'nin anti-proliferatif özelliği gözlemlenmemiştir. AR-pozitif olan ve BCL-2 ifade seviyesi DU145 hücrelerine göre daha fazla olan LNCaP hücrelerinin, AR-negatif olan DU145 hücrelerine göre, miR-27a-5p seviyesindeki artışa daha fazla apoptotik cevap verdiği gösterilmiştir. Bu sonuçlar, miR-27a-5p'nin tümör baskılayıcı rolünün duruma bağlı olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, miR-27a-5p, fazlaca ifadeleri bulunan onkogenik yolakları negatif düzenleyerek prostat kaserinde tümör baskılayıcı olarak hareket etmektedir. Bu tez çalışması kapsamında miR-27a-5p'nin STAT3, BCL-2 ve AR mRNA'larını negatif olarak düzenleyerek, prostat kanseri hücrelerinde proliferayon, migrasyon, invazyon ve hücresel sağ kalımı baskıladığı gösterilmiştir. Elde edilen veriler miR-27a-5p'nin moleküler mekanizmasını aydınlatmakla kalmayıp, aynı zamanda prostat kanserinde bu miRNA'nın terapötik potansiyelini de ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Prostate cancer is the second-most prevalent malignancy with its fundamental pathogenesis involving alterations in AR signaling. Suppression of AR and its related pathways constitutes the primary treatment approach. The mechanisms that regulate AR directly or AR-related pathways are required to be fully elucidated to develop more effective treatment approaches in a patient-specific way. miRNAs are highly promising therapeutic candidates owing to their regulatory functions in cancer. miR-27a-5p has been found to have vital roles in many cellular processes of tumors, including proliferation, angiogenesis, apoptosis, invasion, and migration. However, its functions are complex, and the genes that are targeted by miR-27a-5p remain to be identified. In this study, tumor suppressive function of miR-27a-5p with its molecular mechanism in prostate cancer was investigated. First, a list of potential target genes were identified in silico and then the most probable targets of miR-27a-5p were selected for further in vivo and in vitro investigation of the correlation between these genes and miR-27a-5p. CCL5/CCR5 chemokine signaling, involving CCR5, STAT3, and BCL-2 genes were identified as the most probable targets of miR-27a-5p. An inverse correlation between miR-27a-5p expression and the expressions of CCR5, BCL-2, and AR was determined in in vivo prostate cancer tumors. When miR-27a-5p is overexpressed in DU145 and LNCaP cell lines, expressions of STAT3, BCL-2, and AR mRNAs were found to be reduced, confirming that miR-27a-5p negatively regulates these oncogenic pathways. However, the expression level of CCR5 was not decreased with miR-27a-5p overexpression. The role of miR-27a-5p in oncogenic cellular processes was also revealed, where miR-27a-5p overexpression decreased the proliferation, migration, and invasion while promoting apoptosis of DU145 and LNCaP cells, highlighting its tumor suppressor function in prostate cancer. On the other hand, miR-27a-5p was found to have no anti-proliferative effect in the PC3 cell line, which is STAT3- and AR-negative. It was also shown that apoptotic response to miR-27a-5p overexpression was greater in AR-positive LNCaP cells that have greater expression of BCL-2 than AR-negative DU145 cells. These results show that the tumor-suppressor function of miR-27a-5p is context-dependent. In conclusion, miR-27a-5p acts as a tumor suppressor miRNA in prostate cancer by negatively regulating upregulated oncogenic signaling pathways. In the framework of this thesis, We demonstrated that miR-27a-5p suppresses proliferation, migration, invasion, and cell survival of prostate cancer cells through negatively regulating STAT3, BCL-2, and AR. This study sheds light on the molecular mechanism of miR-27a-5p, as well as highlights the therapeutic potential of miR-27a-5p in prostate cancer.
Benzer Tezler
- Investigation of genetical material decorated nanoparticles usability as a new generation biochemical strategy in cancer therapy
Yeni nesil biyokimyasal strateji olarak genetik materyal ile dekore edilmiş nanopartiküllerin kanser tedavisinde kullanılabilirliğinin araştırılması
GÖKNUR KARA
- Metastatik prostat kanseri gelişiminde enflamasyon ilişkili epitelyal mezenkimal geçiş mekanizmasının araştırılması
Investigation of inflammation related epithelial-mesencymal transition mechanism in metastatic prostate cancer progression
ELİF İŞEL
Doktora
Türkçe
2024
BiyoteknolojiEge ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BİLGE DEBELEÇ BÜTÜNER
- Investigation of the localization pattern and the role of anti apoptotic BAG-1 in healthy and tumor tissues from patients with breast carcinoma
Meme kanserli hastalardan alınan sağlıklı ve tümörlü dokularda anti-apoptotik BAG-1 proteininin rolü ve lokalizasyonunun incelenmesi
JALE YILDIZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Fenretinide molekülünün anjiyogenez ile ilişkili mikroRNA'lar üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of fenretinide molecule on miRNAs known to be effective in angiogenesis
ELİF IŞIL YÜCEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
GenetikGaziantep ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ŞAHİN
- Glioma hücrelerinde rosmarinik asitin antikanser moleküler mekanizmalarının araştırılması
Investigation of anticancer molecular mechanisms of rosmarinic acid in glioma cells
ASLIHAN ŞENGELEN
Doktora
Türkçe
2023
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EVREN ÖNAY UÇAR