Geri Dön

Drug resistance effect on metastasis by activating emt pathway in meningioma

Meninjiomda emt yolunu aktive ederek ilaç direncinin metastaz üzerinde etkisinin araştırılması

  1. Tez No: 784060
  2. Yazar: İDİL GÜL KARAKAYA
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. CAN ÖZEN, DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜLEYMAN COŞKUN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 135

Özet

Kanser, insanlarda en önde gelen ve genellikle ölümcül hastalıklardan birisidir. Kanserli hücreler vücuttaki herhangi bir doku veya organda ortaya çıkabilir. Kanser tedavisi radyoterapi, kemoterapi, immünoterapi veya hedefe yönelik tedavi seçeneklerini içerir fakat bu tedavi seçenekleri bunlarla sınırlı değildir. Beyin malignitelerinden biri olan menenjiyom bu araştırmanın konusunu oluşturmaktadır. Bilindiği gibi kanser hücreleri diğer organlara yayılabilir ve buna metastaz denir. Farklı biyolojik yolaklar, hücrelerin göçüne katkıda bulunmaktadır. Epitelden mezenkimal geçiş yolağı (EMT), birincil olarak kanser metastazını etkileyen yolaktır. Belirli EMT göstergeleri ve transkripsiyon faktörleri, EMT yolu etkinleştirildiğinde farklı şekilde düzenlenir. E-cadherin, N-cadherin, Vimentin ve β–Catenin önemli EMT göstergeleridir. Çalışmamızda CDH1 ekspresyonu, malign meninjiyoma hücresi, IOMM Lee, ile karşılaştırıldığında iyi huylu meninjiyoma hücreleri AC599'da azalmıştır. EMT sırasında özellikle CDH2 ve VIM ifadeleri artarken CDH1 ifadeleri azalır. VIM ve CDH2'deki bu artış JQ1 ilaç direnci kazanması üzerine AC599 meningioma hücre hattında (AC599 JR) görülmüştür. SNAILl, SLUG ve TWIST ifadesinin JQ1 dirençli AC599 (AC599 JR) hücre hattında, JQ1 dirençli IOMM Lee (IOMM Lee JR) hücre hattına göre daha fazla arttığını tespit ettik. İlaç direnci, kanser tedavisinde önemli bir engeldir. Son zamanlarda EMT mekanizması metastazın yanı sıra ilaç direncindeki rolü nedeniyle dikkat çekmektedir. EMT mekanizması bunu çeşitli faktörler ve yolakları etkileyerek yapmaktadır. EMT, başta pankreas, mesane ve meme kanseri olmak üzere birçok kanser türünde ilaç direncinde rol oynamaktadır. Genel olarak, çalışmamız JQ1 ilaç direncinin iyi huylu meningioma hücre dizisi AC599'un migrasyon ve mezenkimal hücre özelliklerini IOMM Lee, malign meningioma hücre dizisine göre daha fazla artırdığını göstermektedir. RNAseq verileri, STAT ailesi transkripsiyon faktörlerinin JQ1 dirençli meningioma hücre hatlarında önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Stattic kullanarak STAT3 susturulduğunda, meningioma hücre bölünmesi ve hücre göçü azaldığını gözlemledik hatta bazı durumlarda hücre göçünü tamamen durdu. Elde edilen bu sonuç, meningioma hücresinin NF2 mutasyon durumuna özgüdür. NF2 proteininin EMT aktivasyonunda rol oynadığı bilinmektedir ve meninjiyomda NF2 kaybı en yaygın mutasyon olup CDH1 ekpresyonunun azalmasına da neden olduğu bilinmektedir. Sonuç olarak, JQ1 ve Static ilaç tedavileri, meningioma kemoterapisi için uygun tedavi seçenekleridir. Ayrıca, çalışmalarımız etkili kanser tedavisi için hücreye ve yola özgü yaklaşımların önemini de göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Cancer is one of the leading and often fatal diseases in humans. Cancerous cells can arise within any tissue or organ in the body. Treatment of cancer includes but is not limited to radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy options. Meningioma, one of the brain malignancies, is the subject of this research. As it is known, cancer cells can spread to other organs and this is called metastasis. Different biological pathways contribute to the migration of cells. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is the pathway that primarily affects cancer metastasis. Certain EMT indicators and transcription factors are differentially regulated as the EMT pathway is activated. E-cadherin, N-cadherin, Vimentin, and β–Catenin are important EMT indicators. In our study, CDH1 expression is lower in a benign meningioma cell line, AC599, compared to a malignant meningioma cell line, IOMM Lee. It is well known that CDH2 and VIM expressions increase, while CDH1 expressions decrease during EMT. This increment of VIM and CDH2 has been seen in the AC599 meningioma cell line upon gaining JQ1 drug resistance (AC599 JR). We observed that the expression of SNAIL, SLUG, and TWIST is increased in the JQ1 Resistant AC599 cell line (AC599 JR) more than in the JQ1 Resistant IOMM Lee (IOMM Lee JR) cell line. Chemoresistance is a major obstacle in cancer therapy and could be caused by various factors and pathways, among which the EMT mechanism has recently received attention for its role in drug resistance in addition to metastasis. EMT contributes to drug resistance in many cancer types, especially pancreatic, bladder, and breast cancer. Overall, our study indicates that JQ1 drug resistance increases migration and mesenchymal properties of AC599, benign meningioma cell line more than IOMM Lee, malignant meningioma cell line. RNAseq data indicates that STAT family transcription factors play a major role in JQ1 chemoresistant meningioma cell lines. STAT3 inhibition by using Stattic reduces meningioma cell proliferation and migration, and in some cases stops cell migration. This observation is specific to the NF2 mutation status of meningioma. NF2 protein is known to play a role in EMT activation and NF2 loss is very common in meningioma which is associated with the downregulation of CDH1 in meningioma. In conclusion, JQ1 and Stattic drug treatments are viable therapy options for meningioma chemotherapy. Furthermore, our results suggest the importance of cell and pathway-specific approaches for effective cancer treatment.

Benzer Tezler

  1. Effects of PI3K/AKT/mTOR and VEGFR pathway inhibitors on liver cancer stem cells and bioactivities of novel pyrazolic chalcone derivatives on liver cancer

    PI3K/AKT/mTOR ve VEGFR sinyal yolakları inhibıtörlerin karaciğer kanseri kök hücreleri üzerindeki etkileri ve pirazolik kalkon türevlerinin karaciğer kanseri üzerindeki biyoaktiviteleri

    DENİZ CANSEN KAHRAMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. IŞIK YULUĞ

    PROF. RENGÜL ATALAY

  2. Hepatoselüler karsinom gelişiminde oksidatif stres ile ilişkili sinyal yolaklarının rolü

    The role of signaling pathways associated with oxidative stress in the progression of hepatocellular carcinom

    AYŞİM GÜNEŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    GenetikDokuz Eylül Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY

  3. LNCaP hücrelerinde makrofaj kaynaklı enflamatuar çevresel stresle indüklenen entegre stres yanıtının tümör progresyonu ve antiandrojen terapötik yanıtları üzerindeki etkilerinin araştırılması

    Investigation of the effects of M1 polarized macrophages-mediated inflammatory environmental stress induced integrated stress response on tumor progression and antiandrogen therapeutic efficacy in LNCaP cells

    FATİH HUNÇ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyokimyaKocaeli Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELTEM ÖZLEN DİLLİOĞLUGİL

    DR. ÖĞR. ÜYESİ KEREM TEKE

  4. Involvement of tissue transglutaminase (TG2) isoforms in the development of renal cell carcinoma

    Doku transglutaminaz (TG2) izoformlarının böbrek hücreli karsinom oluşumu ile ilişkisi

    AYÇA ECE NEZİR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyoteknolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DİLEK TELCİ

  5. Aril hidrazonal bileşikleri üzerinden sentezlenen inhibitörlerin 4T1 fare meme kanseri hücre hattında antikanser özelliklerinin incelenmesi ve er+ meme kanseri hücre hattında etkilerinin karşılaştırılması

    Investigation of anti-cancer properties of inhibitors synthesis from aryl hydrazonal compounds in 4T1 mouse breast cancer cell line and comparison of their effects on er+ breast cancer cell line

    ELİF CANSU ABAY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Tıbbi BiyolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HANİ H.S. ALSAADONİ

    DR. ÖĞR. ÜYESİ KÜBRA AÇIKALIN COŞKUN