Impact of statins for the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC)
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) tedavisinde statinlerin etkisi
- Tez No: 963811
- Danışmanlar: DOÇ. DR. HERMINE AGIS
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Tıbbi Biyoloji, Biology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Universität Wien
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 126
Özet
Akciğer kanseri, özellikle küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (non-small cell lung cancer NSCLC) , dünya çapında kansere bağlı ölümlerin en başta gelen sebeplerindendir. Erlotinib, epidermal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörüdür ( Epidermal Growth Factor -Tyrosinkinase Inhibitor; EGFR-TKI) ve aktive EGFR mutasyonu olan ileri seviye akciğer kanseri hastalarında kullanılır. Bununla beraber bazı hastalar ya birincil direnç gösterir veyahut bu tirozin kinaz inhibitörüne KRAS proteinindeki mutasyon veya MET geni amplifikasyonu sonucunda direnç geliştirirler. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ( Statinler), mevalonat yolunu inhibe eder ve mevalonat ve türevlerinde azalma sağlarlar. Statinler kolestrol düşürücü etkilerinin yanı sıra antitümör özelikler de gösterirler. Birçok in vitro deneyde, statinlerin apoptozu indükleyebildiği,doza ve tümör tipine bağlı olarak metastatik oluşumunu ve tümör hücresi büyümesini engeller. Ayrıca, mevcut in vivo ve in vitro çalışmalar EGFR-TKI statinlerinin direncin üstesinden gelebileceğini göstermektedir. Bu sebeple amacımız, pitavastatin ve fluvastatinin antitümör etkisini hem tek madde hem de erlotinib ile çeşitli insan NSCLC hücre dizileri( A549, Calu-6, HCC827, H1650, H1975 ve H1993) kombinasyonu bazında in vitro araştırılması olmuştur. Hücre büyümesi MTT testi kullanılarak belirlenmiş olup; apoptozun belirlenmesinde Kaspaz-3 testi, PARP bölünmesi ve akış sitometrisi kullanılmıştır. Buna ek olarak, hücrelerdeki morfolojik değişiklikler ışık mikroskobuyla incelenmiştir. ERK ve AKT fosforilasyonu Western blot ile belirlenmiştir. Verilerimiz, insan NSCLC hücre dizilerindeki her iki statinin de doza ve hücre tipine bağlı olarak hücre büyümseini engellediği ve apoptozu tetiklediğini göstermektedir. Ayrıca, statin kaynaklı apoptozun mevalonat yolağının inhibisyonundan kaynaklandığını da kanıtlayabildik. Erlotinib ile kombinasyon halinde, statinlerin ayrı ayrı etkisine kıyasla antitümör etkilerinde bir artış olmuştur. A549 (KRAS Mutasyonu), Calu-6 ( KRAS ve P53 Mutasyonları) ve H1993 ( MET Amplifikasyonu ) kombinasyon tedavisine, diğer hücre dizilerinden daha hassas tepki vermişlerdir. Sonuçlarımız erlotinibin pitavastatin veya fluvastatin ile kombinasyonunun, in vitro NSCLC hücrelerinde KRAS ve MET'in neden olduğu EGFR-TKI direncini nötralize edebileceğini göstermektedir. Özetle; kombinasyon tedavisinin EGFR-TKI dirençli ileri KHDAK evresindeki hastalar için ümi verici bir kanser tedavisi olduğu söylenebilir. İn vivo etki şeklini kapsamlı olarak araştırmak ve maddelerin kombinasyonunu terapötik olarak faydalı hale getirmek için daha fazla deney ve klinik çalışma gerekmektedir.
Özet (Çeviri)
Lung cancer, especially non-small cell lung cancer (NSCLC), is the most common cause of cancer-related deaths worldwide. Erlotinib is an Epidermal Growth Factor- Tyrosine Kinase Inhibitor (EGFR-TKI) drug and it is used to treat patients with advanced lung cancer harboring activating EGFR mutations. However, some patients exhibit primary resistance or develop acquired resistance to this therapeutic through KRAS mutations or MET amplification. HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA) reductase inhibitors, also known as statins, inhibit the rate-limiting step of the mevalonate (MVA) pathway that results in depletion of mevalonate and its downstream derivatives. Besides their cholesterol lowering effects, statins also exhibit anti-tumor properties such as growth inhibition, inducing apoptosis and blocking metastasis in a dose- and tumor type-dependent manner according to several in vitro and in vivo surveys. Additionally, statins is able to overcome EGFR-TKI resistance in various NSCLC cells according to recent in vitro and in vivo studies. In this regard, we aimed to investigate in vitro anti-cancer efficacy of pitavastatin and fluvastatin alone and in combination with erlotinib on various human NSCLC cell lines harboring different genetic alterations (A549, Calu- 6, HCC827, H1650, H1975 and H1993). Growth inhibition was assessed by MTT assay. Apoptosis was investigated by evaluation of caspase-3 activity, PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase) cleavage and morphological examination of cells. Additionally, pitavastatin-induced apoptotic event in cells was further investigated by FACS analysis. Phosphorylation of ERK and AKT was determined by western blotting. According to our data, both statins significantly inhibited cell growth and induced apoptosis in human NSCLC cells in a dose- and cell type-dependent manner. In addition, we showed that statin-induced apoptosis is mediated by the inhibition of the mevalonate (MVA) pathway. Moreover, growth inhibitory and apoptotic properties of statins were significantly augmented at relatively lower concentrations when co-administered with erlotinib. A549 (harboring KRAS mutation), Calu-6 (harboring KRAS and P53 mutation) and H1993 (harboring MET amplification) cells showed higher sensitivity to the co- treatment compared to H1650 and H1975 cells which harbor EGFR mutation. 3 In conclusion, we suggest that combining of erlotinib with indicated statins can overcome KRAS- and MET-driven EGFR-TKI resistance in NSCLC cells in vitro. Furthermore, indicated co-treatment may represent a promising anti-cancer therapeutic strategy to treat patients with advanced NSCLC who exhibit resistance to EGFR-TKI therapies. Therefore, in vivo and clinical studies are required in the future to fully assess anti-cancer effects of combination treatment of indicated statins with erlotinib.
Benzer Tezler
- Geleneksel üretim sistemlerinden tam zamanında üretim sistemine dönüşümünün tasarlanmasında simülasyon yaklaşımı
Başlık çevirisi yok
TİJEN ERTAY
- Kazıkların eksenel ve yatay yük taşıma kapasiteleri
The bearing capacity of piles under axial and lateral loading
NİLAY DURLANIK
- İstanbul-Paşaköy-B.Bakkalköy arası enerji nakil hattı kamulaştırma bilgi sistemi pilot çalışması
Başlık çevirisi yok
NURAY BAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1998
Jeodezi ve Fotogrametriİstanbul Teknik ÜniversitesiJeodezi ve Fotogrametri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GONCA COŞKUN
- Familyal hiperkolesterolemi tanısı olan hastalarda görüntüleme kılavuzluğunda hasta yönetim stratejisinin tedavi başlama ve tedavi hedeflerine ulaşma üzerine etkisi
Screening for subclinical atherosclerosis in patients clinically diagnosed with familial hypercholesterolemia and determination of imaging-guided patient management strategy
MUHAMMED FURKAN DENİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Kardiyolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaKardiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÜMİT YAŞAR SİNAN