Involvement of tissue transglutaminase (TG2) isoforms in the development of renal cell carcinoma
Doku transglutaminaz (TG2) izoformlarının böbrek hücreli karsinom oluşumu ile ilişkisi
- Tez No: 831955
- Danışmanlar: PROF. DR. DİLEK TELCİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Genetik, Onkoloji, Biotechnology, Genetics, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 145
Özet
Transglutaminaz 2 (TG2) proteini çok fonksiyonlu bir enzim olarak tüm hücrelerde ifade edilir. TG2'nin epitelyal-mezenkimal geçiş (EMG), metastaz ve kanser kök hücre özelliği kazanımı gibi patolojik süreçler üzerindeki etkileri bu proteini kanser tedavisinde önemli bir hedef haline getirmiş olup söz konusu etkiler TG2'nin GTPaz aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. Literatürde ilk defa grubumuz tarafından yapılan çalışmalar TG2'nin RCC metastaz riski ve düşük hasta sağ kalımı ile ilişkisini ortaya koymuştur. Daha sonra yapılan çalışmalar verilerimizi doğrulamış ve TG2 proteinini RCC hastalığının ilerlemesi ile yakından ilişkilendirerek kanser tedavisinde önemli bir hedef molekül olarak öne çıkarmıştır. TG2 proteininin tanımlanmış protein kodlayan dört izoformu bulunmaktadır. Hücrelerde alternatif mRNA uç birleştirme sonucunda üretilen bu izoformlar tam uzunluktaki TG2 proteinine kıyasla düşük GTP ilginliği ve düşük transamidaz aktivitesi göstermekte olup yüksek GTPaz aktivitesine sahiptir. Son yıllarda normal böbrek ve RCC tümör dokularıyla yapılan bir gen ifade analizinde RCC olgularında ifade edilen farklı TG2 transkriptlerinin varlığı ortaya konmuştur. Bu çalışmadan hareketle mevcut tez kapsamında öncelikle daha büyük bir hasta popülasyonu incelenerek TG2 ve izoformlarının RCC hastalarında artış gösterdiği grubumuz tarafınca doğrulanmıştır. Daha sonra TG2 izoform ifadesine bağlı hücre transformasyonunun moleküler mekanizmalarını anlamak amacıyla her bir TG2 izoformunun renal proksimal tübül epitel hücre (RPTEC) modelinde ifade edilmesinin bu hücrelerdeki kanser transformasyonu üzerine etkisi incenmiştir. Bu bağlamda TG2 izoform ifadesi indüklenen RPTEC'lerin çoğalma/büyüme hızlarının arttığı, hücre döngüsünde ilerledikleri, EMG sürecinin aktive olduğu ve hücrelerin invaziv potansiyelinin arttığı gösterilmiştir. Elde edilen bulgularımız RCC gelişiminde hücre transformasyon ayağında TG2 izoformlarının önemini göstermekte ve böbrek kanseri tedavisinde TG2 ile izoformlarının hedeflenmesinin önemine işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
Transglutaminase 2 (TG2) is a multifunctional protein that is ubiquitously expressed in all tissues. TG2-related events in the context of tumorigenesis placed TG2 in the center of cancer cell research, where it was recognized as an important mediator in cancer development and progression. Later studies showing the involvement of TG2 in cancer progression, drug resistance, epithelial-mesenchymal transition (EMT), metastasis, and the acquisition of cancer stem cell properties showed that these effects were tightly associated with the GTPase activity of TG2. Our group previously demonstrated the relationship of TG2 with RCC, whereby the increase in TG2 levels was associated with low survival time and a high risk of metastasis. Following studies have shown that increased TG2 expression tightly correlates with high nuclear grade and poor prognosis in patients with RCC. Thus, the TG2 protein is implicated in the progression of RCC and stands out as an important molecular target in cancer therapy. The TG2 protein has four isoforms hitherto identified. These C-terminally truncated isoforms produced by alternative splicing events have reduced GTP binding affinity and transamidase activity and display a high GTPase activity compared with the full-length TG2. A gene expression study examining intact kidney and tumor tissues revealed the presence of different TG2 transcripts in RCC. In light of this initial finding, the present thesis first focused on showing the upregulation of TG2 isoforms in a larger RCC patient population. Next, to understand the molecular basis of TG2 isoform-mediated cellular transformation, the effects of the expression of each TG2 isoform on the cellular transformation were investigated in renal proximal tubule epithelial cell (RPTEC) models. In this regard, we demonstrated that inducing the expressions of TG2 or its isoforms increased the proliferation rate, promoted cell cycle progression, contributed to the activation of EMT, and caused an increased invasion potential in RPTECs. Our findings demonstrate the importance of TG2 isoforms in cellular transformation in RCC and elucidate the importance of targeting TG2 and its isoforms in clinical practice.
Benzer Tezler
- Gluten enteropatisine bağlı karaciğer nakli olan hastaların uzun dönem sonuçları
Long-term outcomes of liver transplantation in patients with gluten enteropathy
CANER ALTUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
İç Hastalıklarıİnönü Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUHSİN MURAT MUHİP HARPUTLUOĞLU
- Otoimmün poliglandüler sendromlu hastalarda serolojik test ile çöliak hastalığı sıklığı araştırılması
The investigetion of the frequency of celiac disease in autoimmune polyglandulary syndrome with serological tests
AYŞEN AKKURT KOCAELİ
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2014
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıUludağ Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDİNÇ ERTÜRK
- Çölyak hastlarında karaciğer enzim yüksekliğinin remisyona etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effect of elevated liver enzymes on remission in celiac patients
SULTAN ASLIHAN DEMİREL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
GastroenterolojiSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BAŞAK ÇAKAL
- Çölyak hastalarında endotel disfonksiyonunun adezyon molekülleri ile değerlendirilmesi
Assessment of endothelial dysfunction via adhesion molecules in patients with celiac disease
ATAKAN COMBA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıOndokuz Mayıs ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖNÜL ÇALTEPE
- Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı polikliniğine son 5 yılda başvuran erişkin çölyak hastalarının klinik ve laboratuvar özellikleri
Clinical and laboratory features of adult celiac patients who were consulted to Uludag University gastroenterology polyclinic at last 5 years
MUSTAFA MERTER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
GastroenterolojiUludağ Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MACİT GÜLTEN