Ağır Hemofili A hastalarında immün düzenleyici sitokinleri kodlayan gen polimorfizmlerinin inhibitör gelişimi ile ilişkisinin belirlenmesi
Determination of the relationship between gene polymorphisms encoding immune regulatory cytokines and inhibitor development in patients with severe hemophilia A
- Tez No: 796685
- Danışmanlar: DOÇ. DR. TAHİR ATİK
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
- Anahtar Kelimeler: Hemofili, İnhibitör, CTLA-4, TNF-α, intron 22 inversiyon, Hemophilia, Inhibitor, CTLA-4, TNF-α, intron 22 inversion
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 82
Özet
Amaç: Faktör VIII replasmanına karşı inhibitör adı verilen nötralize edici antikorların gelişmesi, hemofili A (HA) hastalarında en zorlu tedavi komplikasyonudur. İnhibitör gelişimi için risk faktörleri değiştirilebilir (çevresel) ve değiştirilemez (genetik) olmakla iki grupta sınıflandırılır. Mutasyon türü dışındaki genetik faktörleri arasında aile öyküsü, etnik köken, insan lökosit antijen haplotipi ve immün sistem ile ilgili genlerdeki bir dizi polimorfizm yer almaktadır. Bu çalışmada, intron 22 inversiyon mutasyonu olan ağır HA hastalarından oluşan bir kohortta iki gendeki üç varyant (c.-318C> T; rs5742909 ve c.49A>G; rs231775 CTLA-4 ve c.-308G> A; rs1800629 TNF-α ), aynı zamanda aile hikayesi, replasman öyküsü, profilaksi tedavisi gibi değiştirilebilir faktörler ve inhibitör gelişimi arasındaki ilişkiyi analiz etmeyi amaçladık. Yöntem: Çalışmaya intron 22 inversiyonu olan 94 ağır HA hastası dahil edildi. İnhibitör durumuna göre iki grup oluşturuldu: inhibitör pozitif ve inhibitör negatif. Çalışmaya dahil edilen olgular iletişim bilgileri yoluyla aranarak değerlendirildi. Görüşmeler sırasında hastaya ait demografik verileri, anamnez bilgileri (hastalığın başlangıç yaşı, başlangıç bulgusu, tanı yaşı, ilk tedavi seçimi, kullanmakta olduğu tedavi modeli vb.) ve aile ağacı (etkilenmiş başka birey varsa o bireyde inhibitör gelişip gelişmediği vb.) değerlendirmeleri yapıldı. Bu değerlendirmeler sonucunda belirtilen demografik ve klinik özelliklerin her iki hasta grubunda inhibitör gelişimi ile ilişkisini istatistiksel olarak analiz ettik. Her iki grup aile hikayesi, replasman ve profilaksi tedavisi özelliklerine göre birbiri ile karşılaştırıldı. Aynı zamanda her iki grupta da dizi analizi ile CTLA-4'te iki (c.-318C> T; rs5742909 ve c.49A> G; rs231775) ve TNF-α'da bir (c.-308G> A; rs1800629) SNP'yi (single nucleotide polymorpism) ve bu polimorfizmlerin inhibitör gelişim riski ile ilişkisini araştırdık. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 94 ağır HA hastalarının hepsi erkekti. Yirmi beş hastada (%26,6) inhibitör pozitif, 69 hastada (%73,4) inhibitör negatif olarak değerlendirildi. Hastaların güncel yaş ortalaması 215,6 ay ± 155,9 ay idi. Hastaların FVIII düzeyi ortalama % 0,51±0,77 [ortanca %0,3 (min %0,01 - max %5,83)] olarak görüldü. Aile öyküsü karşılaştırıldığında her iki grup arasında ailesinde akrabalık veya ailede hemofilik bireyin olmasının inhibitör gelişimi ile herhangi bir ilişkisi olmasa da, ailesinde inhibitör öyküsü olan hastaların inhibitör gelişim riski ile anlamlı ilişkili olduğu görüldü. Replasman öyküsü açısından her iki grup karşılaştırıldığında ilk faktör replasman yaşı ile inhibitör gelişim riski arasında ilişki olmadığı, her iki grupta benzer zamanlarda ilk kez replasman tedavisi verildiği görüldü. Replasman hikayesi, verilen faktör konsantresinin tipi ve dozu, uygulama süresi karşılaştırıldığında her iki grupta benzer sonuçlar bulundu ve bu iki grupta inhibitör gelişimi açısından risk olabilecek anlamlı fark yoktu. Profilaksi alan ve almayan hastalar karşılaştırıldığında inhibitör gelişimi açısından anlamlı bir fark görülmedi. Genetik açıdan incelendiğinde ise intron 22 inversiyon mutasyonu olan ağır HA hastalarında CTLA-4 geni polimorfizmleri ile inhibitör gelişimi arasında anlamlı bir ilişki gözlenmedi. Bununla birlikte, TNF-α'daki c.-308G> A varyantı için A allelinin, bu hastalarda inhibitör gelişimi için artmış risk ile ilişkili olduğu bulundu. Sonuç: İntron 22 inversiyon mutasyonu olan ağır HA hastalarında demografik ve klinik özelliklerinin inhibitör gelişimi ile ilişkisi saptanmazken, ailesinde inhibitör gelişim öyküsünün olması inhibitör gelişiminde risk ile ilişkili bulunmuştur. Genetik risk faktörleri incelendiğinde CTLA-4 genindeki c.-318C>T ve c.49A>G varyantları inhibitör gelişimi ile ilişkili değilken, TNF-α'da c.-308G>A varyantı için A alleli inhibitör gelişme riskiyle ilgilidir.
Özet (Çeviri)
Objective: The development of neutralizing antibodies against infused factor VIII called inhibitor is the most challenging treatment complication in hemophilia A (HA) patients. Risk factors for inhibitor development are classified into two groups: modifiable (environmental) and non-modifiable (Genetic). Genetic factors other than mutation type include family history, ethnicity, human leukocyte antigen haplotype, and a number of polymorphisms in immune system related genes. In this study, we aimed to analyze the association between three variants in two genes (c.-318C>T; rs5742909 and c.49A>G; rs231775 in CTLA-4 and c.-308G>A; rs1800629 in TNF-α) and inhibitor development, also modifiable factors such as family history, infusion history, prophylaxis teratment in a cohort of severe HA patients with intron 22 inversion mutation. Method: The study included in 94 severe HA patients with intron 22 inversion. Two groups were established according to the inhibitor status: inhibitor positive and inhibitor negative. The cases included in the study were evaluated by calling their contact information. During the interviews, the demographic data of the patient, anamnesis information (age of onset of the disease, initial finding, age of diagnosis, first treatment choice, treatment model used, etc.) and family tree (if there is another affected individual, whether inhibitor developed in that individual, etc.) were evaluated. As a result of these evaluations, we analyzed statistically the relationship between the demographic and clinical characteristics and inhibitor development in both patient groups. Both groups were compared with each other according to family history, replacement and prophylaxis treatment properties. We also investigated two SNPs in CTLA-4 (c.-318C>T; rs5742909 and c.49A>G; rs231775) and one in TNF-α (c.-308G>A; rs1800629) using Sanger sequencing in both groups. Results: All 94 severe HA patients included in the study were male. It was evaluated as inhibitor positive in 25 patients (26.6%) and inhibitor negative in 69 patients (73.4%). The average age of the patients was 215.6 months ± 155.9 months. The average FVIII level of the patients was 0,51±0,77% [median 0,3% (min 0,01% - max 5,83%)]. When family history was compared, it was seen that the family history of both groups was significantly related to the risk of inhibitor development in patients with a family history of inhibitors, although the presence of a family member with hemophilia was not related to inhibitor development. When the two groups were compared in terms of replacement history, it was observed that there was no relationship between the age of first factor replacement and the risk of inhibitor development, and both groups were given replacement therapy for the first time at similar times. When the history of replacement, the type and dose of the factor concentrate administered, and the duration of administration were compared, similar results were found in both groups, and there was no significant difference in these two groups that could be a risk for inhibitor development. When the patients who received prophylaxis treatment and those who did not, there was no significant difference in terms of inhibitor development. When inhibitor positive and inhibitor negative patient groups were compared, there was no significant difference in the relationship between the initiation period of the prophylaxis treatment and the treatment model with the inhibitor development. In this study, no significant correlation between CTLA-4 polymorphisms and inhibitor development was observed in severe HA patients with intron 22 inversion mutation. However, the A allele for c.-308G>A variant in TNF-α was found to be associated with the increased risk for inhibitor development in those patients. Conclusion: In Turkish patients with severe HA with intron 22 inversion mutation, demographic and clinical features are not related to inhibitor development, whereas a family history of inhibitor development is associated with a risk of inhibitor development. When genetic risk factors are examined, c.-318C>T and c.49A>G variants in the CTLA-4 gene are not associated with inhibitor development, while the A allele for c.-308G>A variant in the TNF-α is related to the risk of inhibitor development.
Benzer Tezler
- Kan transfüzyonu uygulanan hemofili hastası olmayan çocuklarda akkiz inhibitör gelişme sıklığı
Başlık çevirisi yok
BERHAN GENÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1998
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KAAN KAVAKLI
- Hemofili ve von willebrand hastalarında morbidite ve kanama odaklarının araştırılması
Research of morbidity and bleeding areas of hemophilia and von willebard disease
FATİH ÇELEBİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
HematolojiHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİH AKSU
- Ağır hemofili A hastalarında eklem bulguları ile serum anjiogenik ve inflamayuvar faktör düzeylerinin ilişkisinin araştırılması
The investigation of relationship between joint findings and serum angiogenic and inflammatory factor levels in severe hemophilia A patients
TUBA HİLKAY KARAPINAR
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2013
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALE ÖREN
- Ağır hemofili a hastalarında depresyon düzeyinin değerlendirilmesi
Assessment of depressi̇on level i̇n pati̇ents wi̇th severe haemophi̇li̇a a
DUYGU ÖZATA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Hematolojiİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşaİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUHLİS CEM AR
- Ağır hemofili A hastalarında inhibitör gelişimi risk faktörleri ve inhibitör gelişmesinin hayat kalitesine etkisi
Risc factors of inhibitor development and quality of life in severe hemophilia A patients
GÜLİZAR KOÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KAAN KAVAKLI