Role of CaMKII/CREB pathway in ketamine or GLYX-13 induced rapid-antidepressant behavior
CaMKII/CREB yolağının ketamin veya glyx-13 kaynaklı antidepresan davranışındaki rolünün incelenmesi
- Tez No: 807726
- Danışmanlar: PROF. DR. YASEMİN ÖZDEMİR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Nöroloji, Psikiyatri, Biology, Neurology, Psychiatry
- Anahtar Kelimeler: Depresyon, kronik stres, BDNF, GLYX-13, ketamin, CaMKII/CREB, sinaptik plastisite, Depression, chronic stress, BDNF, GLYX-13, ketamine, CaMKII/CREB, synaptic plasticity
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Sinirbilim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 115
Özet
Hayvan modelleriyle yapılan güncel araştırmalarda ketamin ve GLYX13'ün depresyon vakalarında hızlı ve sürekli antidepresan etkisi gösterdiği bulunmuştur. Ancak NMDA reseptörüne zıt şekilde etki etmelerine rağmen (NMDA antagonisti ve agonisti) aynı antidepresan etkiyi nasıl oluşturduğu henüz bilinmemektedir. Ayrıca CaMKII/CREB yolağının BDNF sentezinde ve nöroplastisitede önemli bir rolü olmasına rağmen, literatürde CaMKII/CREB yolağının GLYX-13 veya ketamin kaynaklı antidepresan etkisi üzerindeki etkisini inceleyen önemli bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu nedenle bu çalışmanın temel amacı, GLYX-13 ve ketamin tedavisinin antidepresan etkisinde BDNF düzeyi ile CaMKII/CREB aktivitesi arasındaki bağlantıyı analiz ederek literatüre katkı sağlamaktır. Bu çalışmada 64 adet 2 aylık erkek fareler kullanılmıştır. Deney grubuna 28 gün boyunca kronik öngörülemeyen stres modeli uygulanmıştır. Hayvanlara deney gruplarına göre CaMKII inhibitörü TatCN21 (5 mg/kg i.p, n=16), ketamin (10 mg/kg i.p, n=18) ve GLYX-13 (3 mg/kg i.p., n=18) ilaçları verilmiştir. Davranış deneylerinin sonunda PFC ve hippokampüs dokuları alınarak moleküler analizler yapılmıştır. Kronik öngörülemeyen stres modelinin, kontrol grubuna kıyasla hayvanların kilo alımını önemli ölçüde azalttığı görülmüştür. Ayrıca kronik stres, sükroz tercihini azaltırken, zorunlu yüzme testinde hareketsiz kalma süresini artırmıştır. PFC ve hipokampüsteki BDNF konsantrasyonun, kronik stresten sonra sonra önemli ölçüde azaldığı görülmüştür. Kronik stresin ardından ketamin ve GLYX-13 tedavisi, PFC ve hipokampüsteki BDNF konsantrasyonunu 24 saat içinde önemli ölçüde artırmıştır. Hem ketamin hem de GLYX-13, antidepresan etki göstererek anhedoni ve öğrenilmiş çaresizlik davranışını azaltmıştır. TatCN21 tek başına PFC ve hipokampüsteki BDNF miktarını önemli ölçüde artırmıştır. Ayrıca TatCN21 zorunlu yüzme testindeki hareketsiz kalma süresini önemli ölçüde azaltmıştır. Ketamin ve GLYX-13'ten önce yapılan TatCN21 enjeksiyonu, ilaçların antidepresan etkilerini zıt şekilde etkilemiştir. Hem davranış testleri hem de moleküler testler, TatCN21'nin GLYX-13'ün antidepresan etkinliğini artırırken ketaminin antidepresan etkisini engellediğini göstermiştir. Bu zıt etkiye NMDAR'ların CaMKII'a bağlı duyarsızlaşma mekanizmasının neden olabileceği düşünülmektedir. Hem ketamin hem de GLYX-13 birincil glutamaterjik etkilere sahip olduğundan, etki mekanizmaları arasındaki farkları anlamak, psikotomimetik yan etkiler olmaksızın hızlı ve uzun süreli antidepresan ilaçlar geliştirmek için oldukça önemlidir.
Özet (Çeviri)
Recent studies on mice models have demonstrated that ketamine and GLYX-13 induce rapid-acting and sustained antidepressant effects in MDD cases. However, it is still unclear how their opposite functions (NMDA antagonist and NMDA agonist) result in the same antidepressant effects, and this is despite the similarities between pathways of these two drugs. Furthermore, although CaMKII/CREB pathway plays an important role in BDNF synthesis and synaptic plasticity, no significant study has been found that examines the effect of the CaMKII/CREB pathway in GLYX-13 or ketamine induced antidepressant effect. Therefore, the main purpose of this study is to help meet this need by analyzing the link between BDNF level and CaMKII/CREB activity in the antidepressant effect of GLYX-13 and ketamine treatment. This study was conducted with 64 male mice. The chronic unpredictable mild stress model was applied to an experimental group for 28 days. Animals were administered with CaMKII inhibitor TatCN21 (5 mg/kg i.p., n=16), ketamine (10 mg/kg i.p., n=18) and GLYX-13 (3 mg/kg i.p., n=18) depending on the experimental groups. After the experiment, behavioral tests and molecular analysis were conducted. The chronic unpredictable stress model significantly reduced the weight gain of animals compared to the control group. Also, chronic stress reduced sucrose preference in SPT and increased immobile time in FST. BDNF concentration in the PFC and hippocampus was significantly reduced after exposure to chronic stress. Both ketamine and GLYX-13 reduced anhedonia and learned helplessness behavior by showing antidepressant effects. Ketamine and GLYX-13 treatment after chronic stress significantly increased BDNF concentration in PFC and hippocampus 24 hours post injection. TatCN21 significantly increased BDNF amount in PFC and hippocampus 24 hours post injection. TatCN21 itself significantly reduced immobile time in FST. TatCN21 injection before ketamine and GLYX-13 led to opposite results on their antidepressant effect. Both behavioral tests and molecular data demonstrated that previous injection of TatCN21 increased the antidepressant effect of GLYX-13, while precluding the anti-depressant effect of ketamine. Those findings suggested the role of impaired desensitization of NMDARs due to CaMKII inhibition. Since both ketamine and GLYX-13 have primary glutamatergic actions, understanding the differences between their effect mechanisms could provide insights to obtain rapid and long-lasting antidepressant responses without psychotomimetic side effects.
Benzer Tezler
- Hiperpolarizasyon ile aktive olan siklik nükleotid kapılı kanalların (HCN) absans epilepsisi patofizyolojisindeki rolü
The role of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels (HCN) in the pathophysiology of absence epilepsy
MELİS YAVUZ
Doktora
Türkçe
2018
Bilim ve TeknolojiMarmara ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİLİZ ONAT
- Kök hücrelerin nöronal indüksiyonunun kalsiyum/kalmodulin bağimli protein kinaz 2 (CaMKII) izoenzim ifadesine etkisi
The effect of mesenchymal stem cells neuronal induction on isoenzyme expressions of calcium/calmodulin dependent protein kinase 2 (CaMKII)
TUĞBA ŞAN ERKOÇ
- Mezenkimal kök hücrelerin canlılığı ve stres koşulları altındaki proliferasyonunda kalsiyum/kalmodulin-bağımlı protein kinaz 2 (CAMKII) enzim değişiminin belirlenmesi
Determination of calcium-calmodulin dependent protein kinase 2 (CAMkII) enzyme in mesenchymal stem cell viability and proliferation under the stress conditions
TUĞBA ŞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PINAR AKAN
- İnsan diz eklem kıkırdak hasarlanmasında (osteoartrit) apoptozun rolünün diyabet ve mekanik yüklenme üzerinden incelenmesi
Determination the role of apoptosis on cartilage injury (osteoarthritis) in human KNEE joint chondrocytes through diabetes and mechanical loading
MURAT TOKUŞ
- G proteini ile kenetli reseptörler ile ilişkili sinyal ileti yolunda endotoksin ile sıçan mezenterik arterinde oluşan değişikliklerin mekanizmalarının araştırılması
Investigation of mechanisms of endotoxin-induced changes in G protein-related signalling pathway in rat mesenteric artery
ELİF ÖZVEREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2004
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiEczacılık Meslek Bilimleri Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BAHAR TUNÇTAN