Diyabetik kardiyomiyopatide anjiyotensin (1-7) sinyalinin uyarılma-kasılma çiftlenimi üzerine etkileri ve mekanizması
The effects and mechanism of angiotensin (1-7) signaling on excitation-contraction coupling in diabetic cardiomyopathy
- Tez No: 638241
- Danışmanlar: PROF. DR. NAZMİ YARAŞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Fizyoloji, Kardiyoloji, Biophysics, Physiology, Cardiology
- Anahtar Kelimeler: Diyabetik Kardiyomiyopati, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi, Anjiyotensin (1-7), Elektrofizyoloji, Uyarılma-Kasılma Çiftlenimi, Diabetic Cardiomyopathy, Renin-Angiotensin-Aldosterone System, Angiotensin (1-7), Electrophysiology, Excitation-Contraction Coupling
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyofizik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 140
Özet
Amaç: Renin-Angiotensin sistemi (RAAS)'nin diyabetik kardiyomiyopatide (DKM) kritik rol oynadığı bilinmektedir. Bu sistemin yeni elemanları olarak tanınan angiotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) ve angiotensin (1-7)/Mas reseptör aksının DKM'nin gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Çalışmada, DKM'de bozulan uyarılma-kasılma çiftlenimine, kardiyak patolojilerin hücresel düzeylerinde olumlu etkileri gözlenen Ang (1-7) molekülünün olası etkilerini ve bu etkilerinin mekanizmalarını aydınlatmaktır. Yöntem: Ang (1-7) (600 µg/kg/gün), STZ (50 mg/kg; tek doz) ile deneysel diyabet modeli oluşturulan Wistar ratlara 30 gün i.p. olarak uygulanmıştır. Organ düzeyindeki değişimleri gözlemek için EKG ve sol ventrikül basınç-hacim döngüsü, kardiyomiyosit düzeyinde ise patch-clamp ve fluorometrik yöntemlerle uyarılma-kasılma çiftlenimi değerlendirilmiştir. Ayrıca western-blot yöntemiyle hücre içi Ca2+ homeostazında görevli proteinler ve lokal RAAS elemanlarının seviyeleri ve aktiviteleri ölçülmüştür. Bulgular: Diyabet, atım hacmi, kalp debisi ve kalp işini bozarak kardiyak verimi azaltmıştır. Bununla beraber gevşeme süresini uzatmış, dolum hızını yavaşlatmış ve arteriyal elastansı arttırarak ventrikülo-arteryel eşleşmeyi bozmuştur. Bu değişimler DKM'de diyastolik fonksiyon bozukluğuna neden olmakta, Ang (1-7) bu değişimleri engelleyerek fonksiyon bozukluğunun gelişmesini önlemektedir. DKM'de Ito akımlarında azalmaya bağlı APD'nin uzaması gözlenmiştir. Ang (1-7) K+ kanal artışına bağlı Ito'nun artmasını sağlamış ve sonuçta APD'nin uzamasını engellemiştir. Diyabet CICR mekanizmasını ICaL'nin azalması, SR içerisine Ca2+ alımının yavaşlaması, diyastolik [Ca2+]i artışı ve RYR'den Ca2+ salınımının azalmasına bağlı olarak bozmaktadır. Ang (1-7) bu değişimleri engelleyerek CICR mekanizmasını korumuştur ve PKA, CaMKII ve PKC ekspresyon seviyelerindeki değişimleri engellenmiştir. Ang (1-7) uygulaması baskılanan ACE2 aktivitesini ve seviyesini düzeltmiştir. Sonuç: Ang (1-7) diyabette gerçekleşen diyastolik fonksiyon bozukluğunu ACE ve ACE2 aktivite oranını dengeleyerek engellemektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: The Renin-angiotensin system (RAAS) is known to play a critical role in diabetic cardiomyopathy (DCM). Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) and Ang (1-7)/MasR axis, which are recognized as new players of this system, are thought to play a role in development of DCM. In this study, we have aimed that to observe possible effects of Ang (1-7), which has beneficial effects on cellular levels of cardiac pathologies, and its mechanisms on excitation-contraction coupling impaired in DCM. Method: Ang (1-7) (600 µg/kg) was administered i.p. for 30 days to Wistar rats in which experimental diabetes model was created with STZ (50 mg/kg; single dose). ECG and left ventricular pressure-volume loops were assessed to observe the changes in organ level. At cardiomyoctes level, excitation-contraction coupling was evaluated by patch-clamp and fluorometric methods. In addition, we have been evaluated that levels of local RAAS components and proteins involved in intracellular Ca2+ homeostasis to contribution on excitation-contraction coupling by using western-blot method. Results: We observed decrease in cardiac efficiency by causing diabetes impaired cardiac output, stroke volume and stroke work. Diabetes prolonged relaxation period, slowed filling rate and disrupted the the left ventricular-aorta coupling by increasing arterial elastance. Ultimately, these changes lead to diastolic dysfunction in DCM, and Ang (1-7) ameliorated these changes. The prolongation of APD due to a decrease in Ito was observed in DCM. Ang (1-7) increased Ito due to increasing K+ channel proteins and consequently prevents prolongation of APD. Diabetes disrupts the CICR mechanisms due to decreased ICaL, delayed Ca2+ intake into SR, increased diastolic [Ca2+]i and decreased Ca2+ release from RYR. Ang (1-7) protected the CICR mechanisms by improving these impairment. Ang (1-7) blocked the alteration in PKA, CaMKII and PKC function levels caused by diabetes. Ang (1-7) application improved the suppressed ACE2 activity. Conclusion: Ang (1-7) prevents diastolic dysfunction in diabetes by balancing ACE and ACE2 activity ratio.
Benzer Tezler
- Deneysel diyabetik kardiyomiyopatide depo bağımlı kalsiyum kanallarının hücre içi kalsiyum düzenlenmesine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of store-operated calcium channels on intercellular calcium regulation in experimental diabetic cardiomyopathy
YASİN GÖKÇE
- Diyabetik kardiyomiyopatide seçici olmayan beta blokör etkilerinin elektrofizyolojik yöntemlerle incelenmesi
Investigation of effects of non-selective beta blockers on diabetic cardiomyopathy by using electrophysiological techniques
ERKAN TUNCAY
- Diyabetik kardiyomiyopatide MikroRNA'ların rolü
Role of MikroRNAs in Diabetic cardiomyopathy
SAMET SERDAR YILDIRIM
- Diyabetik kardiyomiyopatide β-adrenerjik reseptör yanıtları
β-adrenerghic receptor responses in diabetic cardiomyopathy
AYÇA BİLGİNOĞLU
- Deneysel diyabetik kardiyomiyopatide hücre içi serbest iyon derişimi
Cellular free ion concentration in experimental diabetic cardiomyopathy
MURAT AYAZ
