Hepatosellüler karsinomada alternatif“drug repurposing”modellerinin sitotoksik/apoptotik etkilerinin araştırılması
Investigation of cytotoxic/apoptotic effects of alternative drug repurposing models in hepatocellular carcinoma
- Tez No: 810832
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ NAZLIHAN AZTOPAL, PROF. DR. ENGİN ULUKAYA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Karaciğer hastalıkları, Karaciğer neoplazmları, Karsinoma-hepatoselüler, Neoplazmlar, Liver diseases, Liver neoplasms, Carcinoma-hepatocellular, Neoplasms
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstinye Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hepatosellüler karsinoma (HSK), karaciğer kanseri vakaların %70-80'ini oluşturan en yaygın tiptir. Dünyada en sık görülen altıncı kanser türü olup kanser ilişkili ölümlerde üçüncü sırada yer almaktadır. İleri evrede tanı alan HSK hastalarının çoğunda kemoterapiye karşı direnç geliştiği gözlenmektedir. Bu nedenle, yeni ve daha etkili terapötik stratejiler geliştirmeye ihtiyaç vardır. Drug repurposing (İlaçların yeniden konumlandırılması/kullanımı) stratejisi, halihazırda markette bulunan ilaçların yeni kullanımlarının belirlenmesine imkan sağlamaktadır. Bu nedenle çalışmamızda, klinikte farklı hastalıkların tedavisinde kullanılan Niklozamid, Valproik asit ve Spironolakton ajanlarının tek başlarına ve/veya birlikte kullanımının sitotoksik aktivitesi ve ilaç/kombinasyon etkinliği (sinerjistik, additif, antagonistik) araştırılmıştır. Literatürde, ilgili ajanların farklı kanser türlerinde anti-kanser aktivite sergilediği gösterilmiştir. Ancak, çalışmada belirlenen kombinasyon gruplarının HSK üzerinde sitotoksik aktivitesini gösteren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Niklozamid (0,31-10 μM), Valproik asit (0,0625-2 mM) ve Spironolakton (6,25-200 μM) tek başlarına kullanılarak doz-yanıt çalışmaları yapıldı. Klinik uyumlu dozlar belirlendi. Niklozamid+Valproik Asit ve Valproik Asit+Spironolakton kombinasyonları eşzamanlı/ön-tedavi olacak şekilde uygulandı. Hücre canlılığı/proliferasyonu Sulforhodamine B (SRB) metodu ile belirlendi. Kombinasyon etkinliğini (sinerjistik, aditif veya antagonistik) değerlendirmek için kombinasyon indeksi CalcuSyn programı ile analiz edildi. Hücre proliferasyonunun daha iyi anlaşılabilmesi için anti-proliferatif dozlar ile koloni oluşturma yeteneği testi gerçekleştirildi. Sitotoksik etki gözlenen doz(lar)da hücre ölüm modunun analizi için akış sitometri ile Annexin-V-FITC ve Kaspaz 3/7 aktivitesi değerlendirildi. Sonuç olarak; Niklozamid+Valproik Asit kombinasyonun daha düşük dozların kullanımına olanak sağlaması, hücre canlılığını azaltması, sinerjistik etki sergilemesi ve apoptozisi indüklemesi bakımından daha etkili bulundu. Drug repurposing çalışmaları, kemoterapiye karşı direnç kazanmış HSK hastaları için hali hazırda markette bulunan ilaçların kullanımına olanak sağlayabilir ve yeni bir tedavi seçeneği sunabilir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type, accounting for 70-80% of liver cancer cases. Although it is the sixth most common cancer type worldwide, it ranks third in cancer-related deaths. It is observed that most of the HCC patients diagnosed at the advanced stage develop resistance to chemotherapy. Therefore, there is a need to develop new and more effective therapeutic strategies. The drug repurposing strategy identifies new uses of drugs currently on the market. Therefore, in our study, the cytotoxic activity and drug/combination efficiency (synergistic, additive, antagonistic) of the single and/or combined use of Niclosamide, Valproic acid, and Spironolactone agents, which are used in the treatment of different diseases in the clinic, have been investigated. In the literature, it has been shown that the related agents exhibit anti-cancer activity in different types of cancer. However, no study shows the cytotoxic activity of the combination groups determined in the study on HCC. Dose-response studies were performed using Niclosamide (0.31-10 μM), Valproic acid (0.0625-2 mM), and Spironolactone (6.25-200 μM) alone. Clinically compatible doses were determined. Niclosamide+Valproic Acid and Valproic Acid+Spironolactone combinations were administered as co-treatment/pre-treatment. The cell viability/proliferation was determined by the Sulforhodamine B (SRB) method. The combination index was analyzed with the CalcuSyn program to evaluate the combination efficacy (synergistic, additive, or antagonistic). The colony formation ability test was performed with anti-proliferative doses to better understand the effect on cell proliferation. Annexin-V-FITC and Caspase 3/7 activity were evaluated by flow cytometry to analyze the cell death mode at the dose(s) where the cytotoxic effect was observed. In conclusion, the combination of Niclosamide + Valproic Acid was more effective by allowing lower doses, reducing cell viability, exhibiting a synergistic effect, and inducing apoptosis. Drug repurposing studies may enable the use of drugs currently on the market and offer a new treatment option for HCC patients who have become resistant to chemotherapy.
Benzer Tezler
- Repurposing trifluoperazine in combination with kinase inhibitors for glioblastoma therapy: insights from in vitro and larval zebrafish in vivo models
Glioblastoma tedavisi için kinaz inhibitörleriyle kombine trifluoperazinin yeniden amaçlandırılması: ın vitro ve larval zebra balığı ın vivo modellerinden bulgular
RANA ACAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI
- Hepatit B virus DNA polimeraz geni mutasyonlarının saptanması
Detection of Hepatitis B virus DNA polymerase gene mutations
AYLİN ŞENGÖNÜL
Doktora
Türkçe
2008
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiMikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ARZU SAYINER
- Analysis of drug resistance of hepatocellular carcinoma (HCC) cells in 3d multicellular spheroid model
Hepatoselüler karsinoma (HCC) hücrelerinin 3 boyutlu çok hücreli sferoid modelinde ilaç direncinin analizi
ECE SARIYAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Biyomühendislikİzmir Ekonomi ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP FIRTINA KARAGONLAR
- Düşük çözünürlük gösteren ilaçların katı dispersiyonlarının sıcak eriyik ekstrüzyon (hot melt extrusion) yöntemi ile QbD yaklaşımı kullanılarak hazırlanması ve değerlendirilmesi
Preparation and evaluation of solid dispersions of poorly soluble drugs using hot melt extrusion method with qbd approach
AYŞE GÜNBAŞ
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. IŞIK ÖZGÜNEY
PROF. DR. NEŞE BUKET AKSU
- Investigation of in vitro cytotoxic effects of heparin coated iron oxide nanoparticles combined with TPP-DCA on human hepatocellular carcinoma cell line HEPG2
Heparin ile Kaplanıp TPP-DKA ile Konjuge Edilmiş Demir Oksit Nanoparçacıklarının İnsan Karaciğer Kanser Hattı Üzerindeki Etkisinin in vitro Araştırılması
BAŞAK EZGİ SARAÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyomühendislikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NÜLÜFER TÜLÜN GÜRAY
PROF. DR. MÜRVET VOLKAN