Düşük çözünürlük gösteren ilaçların katı dispersiyonlarının sıcak eriyik ekstrüzyon (hot melt extrusion) yöntemi ile QbD yaklaşımı kullanılarak hazırlanması ve değerlendirilmesi
Preparation and evaluation of solid dispersions of poorly soluble drugs using hot melt extrusion method with qbd approach
- Tez No: 896575
- Danışmanlar: PROF. DR. IŞIK ÖZGÜNEY, PROF. DR. NEŞE BUKET AKSU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji ve Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 231
Özet
Oral yolla kullanılan bir ilacın çözünürlük ve geçirgenlik davranışı oral biyoyararlanımının önemli bir belirleyicisidir. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (BSS), ilaçların dünya çapında kategorize olması için önemli bir araç haline gelmiştir. Sınıf II grubu; düşük çözünürlük yüksek geçirgenlik özelliği gösteren etken maddeleri kapsamaktadır. Düşük çözünürlük gösteren etken maddelerin çözünürlüğünü ve buna bağlı olarak da biyoyararlanımını artırmak amacıyla ilaç araştırma geliştirme sürecinde değişik yöntemler kullanılmaktadır. Katı dispersiyon yöntemi bu yöntemlerden biridir. Bu yöntem; bir veya birden fazla etken maddenin inert bir taşıyıcı ya da matriks içinde dağılmasını ifade eder. Sıcak eriyik ekstrüzyon (SEE) yöntemi sıklıkla kullanılan bir katı dispersiyon hazırlama yöntemidir. Bu yöntem materyallerin (etken madde, polimerik taşıyıcı ve tüm yardımcı maddelerin karışımı) eritildiği ve ekstrüzyon ürünü haline getirebilmek amacıyla kalıptan geçirildiği bir işlem sürecidir. Çalışmamız kapsamında etken madde olarak BSS Sınıf II'de yer alan vorikonazol seçilmiş, Kollidon 12 PF, Soluplus ve Kollidon VA 64 polimerleri kullanılarak çözünürlüğünün ve çözünme hızının artrılması amaçlanmıştır. Etken maddenin stabilitesi ve karakterizasyonu amacıyla FTIR, DSC ve TGA analizleri yapılmış, YBSK ile miktar tayini yöntemi geliştirilerek valide edilmiştir. Hedeflenen amaca ulaşabilmek için yardımcı madde olarak β-Siklodekstrin ve Hidroksipropil-β-Siklodekstrin ilave edilmesine karar verilmiş, optimal formülasyonu bulmak amacıyla tasarımla kalite (QbD) yaklaşımından yararlanılmıştır. Bulunan optimal formülasyona ait SEE ürünleri ile nihai ürün elde etmek amacıyla bu ürünlerin jelatin kapsüllere doldurulmasıyla jelatin kapsül formülasyonları ve farklı yardımcı maddeler kullanılarak tablet formülasyonları hazırlanmıştır. Optimal formülasyona ait SEE ürünleri üzerinde FTIR, DSC, X ışını difraksiyonu, SEM analizleri, eriyik viskozite ölçümü, vorikonazol miktar tayini, in vitro çözünme özelliklerinin incelenmesi ve stabilite çalışmaları yapılmıştır. Bu ürünlerden hareketle geliştirilen tablet formülasyonları arasından seçilen optimal tablet formülasyonu üzerinde ise vorikonazol miktar tayini, in vitro çözünme özelliklerinin incelenmesi, tablet kontrolleri ve stabilite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Hücre kültürü çalışmaları kapsamında, optimal formülasyona ait SEE ürünleri ile Caco-2 insan kolorektal adenokarsinom hücre hattı, Hep G2 insan hepatoselüler karsinoma ve HK-2 renal proksimal hücre hatları üzerinde, optimal tablet formülasyonu, sert jelatin kapsül ve orijinal piyasa ürünü ile ise Caco-2 ve HK-2 hücre hatları üzerinde sitotoksisite çalışmaları yürütülmüştür. Ayrıca toz etken madde, optimal SEE ürünü, optimal tablet ve orijinal piyasa ürünü üzerinde Caco-2 hücreleri ile in vitro permeabilite ve PAMPA geçiş çalışmaları yapılmıştır. Vorikonazol etken maddesi kullanılarak SEE yöntemi ile hazırlanan formülasyonların piyasadaki mevcut preparatlara alternatif olmak üzere ümit vaad eden formülasyonlar olduğu düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
The solubility and permeability behavior of an orally administered drug is an important determinant of its oral bioavailability. The Biopharmaceutical Classification System (BCS) has become an important tool for categorizing drugs worldwide. Class II group; includes active substances with low solubility and high permeability properties. In order to increase the solubility and consequently the bioavailability of low solubility active substances, various methods are used in the drug research and development process. Solid dispersion method is one of these methods. This method refers to the dispersion of one or more active substances in an inert carrier or matrix. Hot melt extrusion (HME) method is a frequently used solid dispersion preparation method. This is a process in which the materials (a mixture of active ingredient, polymeric carrier and all auxiliary materials) are melted and passed through a mold to shape an extruded product. Within the scope of our study, voriconazole in BCS Class II was selected as the active substance and it was aimed to increase its solubility and dissolution rate by using Kollidon 12 PF, Soluplus and Kollidon VA 64 polymers. FTIR, DSC and TGA analyses were performed for the stability and characterization of the active substance, and a quantification method was developed and validated by YBSK. In order to achieve the targeted goal, it was decided to add β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin as excipients and quality by design (QbD) approach was used to find the optimal formulation. In order to obtain the final product with the HME products of the optimal formulation, gelatin capsule formulations were prepared by filling these products into gelatin capsules and tablet formulations were prepared using different excipients. FTIR, DSC, X-ray diffraction, SEM analyses, melt viscosity measurement, voriconazole quantification, in vitro dissolution properties and stability studies were performed on HME products of optimal formulation. Voriconazole quantification, examination of in vitro dissolution properties, tablet controls and stability studies were performed on the optimal tablet formulation selected from the tablet formulations developed based on these products. Within the scope of cell culture studies, cytotoxicity studies were conducted on Caco-2 human colorectal adenocarcinoma cell line, Hep G2 human hepatocellular carcinoma and HK-2 renal proximal cell lines with HME products of the optimal formulation, and on Caco-2 and HK-2 cell lines with the optimal tablet formulation, hard gelatin capsule and original market product. In addition, in vitro permeability studies with Caco-2 cells and PAMPA permeability studies were performed on powder active ingredient, optimal SEE product, optimal tablet and original market product. The formulations prepared by HME method using voriconazole active ingredient are considered to be promising formulations as an alternative to the existing preparations in the market.
Benzer Tezler
- Düşük çözünürlük gösteren ilaçların çözünme hızlarının iyileştirilmesine yönelik çalışmalar
Development of solubility of low solubility drugs
RAFAEL ABDULLAYEV
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMİNE MELTEM OCAK
- Düşük çözünürlük gösteren ilaçların oral formülasyonları üzerine çalışmalar
Studies on the formulation of oral drugs which show low solubility
MİNE DİRİL
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HATİCE YEŞİM KARASULU
- Bioavailability enhancement of poorly soluble drugs with the approach of self-emulsifying drug delivery systems
Kendiliğinden emülsifiye olabilen ilaç taşıyıcı sistemler ile düşük çözünürlük gösteren ilaçlarin biyoyararlanımının arttırılması
RAWAN RANNA
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Eczacılık ve FarmakolojiYeditepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÇETİN TAŞ
- Etodolak içeren yeni topikal formülasyonların geliştirilmesive in vitro karakterizasyonu çalışmaları
Preparation of new topical formulations containing etodolac and in vitro characterization studies.
NARGIZ BATIYEVA
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERYEM SEDEF ERDAL
- Valsartanın oral yolla kullanımı için kendiliğinden emülsifiye olabilen sistemlerinin hazırlanması ve in vivo-in vitro değerlendirilmesi üzerine çalışmalar
Development of oral self-emulsifying drug delivery systems valsartan and in vitro-in vivo evaluation
EDA GÜLMEZOĞLU
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HATİCE YEŞİM KARASULU