Developing novel hERG blocker models using heteroatom type and numbers from extensive ligand libraries
Ultra büyük ligand kitaplıklarından heteroatom numaralarına dayalı yeni hERG bloker modellerinin oluşturulması
- Tez No: 816749
- Danışmanlar: DOÇ. DR. KADER ŞAHİN, PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Tıbbi Biyoloji, Bioengineering, Biotechnology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: hERG Kanalları, Heteroatomlar, kardiyotoksisite, Moleküler Bağlanma Modellemesi, MD Simülasyonlar, hERG channels, Heteroatoms, Cardiotoxicity, Molecular docking, MD simulations
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 109
Özet
İnsan Ether-à-go-go'yla bağlantılı gen (hERG) tarafından kodlanan voltaj kapılı potasyum kanalı KV11.1, aksiyon potansiyelinin membran repolarizasyonu için çok önemlidir. Bu hERG1 kanalı inhibe edildiğinde ventriküler repolarizasyon periyodu uzar ve uzun QT sendromuna neden olarak ciddi kardiyovasküler bozukluklarla sonuçlanır. hERG kanallarının gözenek alanındaki intrakaviter bağlanma bölgesine gelişigüzel bağlanan çeşitli ilaçlar, ilaca bağlı LQTS adı verilen benzer bir arızaya neden olur. hERG'nin inhibisyonu, ilaç geri çekilmesinin ana nedeni haline gelmektedir. Etkili hERG kanal blokajı için temel etkileşimlerin belirlenmesi, istenmeyen kanal blokajlarının önlenmesinde esastır. Bu çalışmada amacımız, ligandların kimyasal yapısı ve bunlarla ilişkili hERG kanal blokajı (yani, pIC50 değerleri) hakkında veriler içeren kapsamlı ligand kitaplıklarından heteroatom türleri ve sayılarına dayalı ligand tabanlı modeller oluşturmaktır. QSAR modelleri, bileşik aktiviteyi etkileyen temel yapısal bileşenleri analiz etmek için geliştirildi, KPLS yöntemi en verimli olarak ortaya çıktı ve sekiz farklı parmak izine dayalı modellerin oluşturulmasını kolaylaştırdı. Daha sonra, heteroatomların hERG blokerlerinin aktivitesi üzerindeki etkisi, bazı heteroatomların dahil olduğunu göstererek ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Heteroatomların pIC50 aktivitesi üzerindeki etkisinin ölçülmesiyle, Glide SP ve Glide XP yerleştirme için 6 çift bileşik seçildi. Ortaya çıkan pozlar, daha derin çalışma ve analiz için moleküler dinamik simülasyonlarında ve kalıntı başına Prime-MM/GBSA hesaplamalarında kullanıldı.
Özet (Çeviri)
The voltage-gated potassium channel, KV11.1, encoded by the human Ether-à-go-go, Related Gene (hERG) is crucial for the membrane repolarization of the action potential. The period of ventricular repolarization is prolonged when this hERG1 channel is inhibited causing long QT syndrome which, results in severe cardiovascular disorders. Various drugs binding indiscriminately to the intracavitary binding site in the pore domain of hERG channels cause a similar malfunction called drug induced LQTS. The inhibition of hERG has become the major reason for drug withdrawals. Identifying key interactions for effective hERG channel blockade is essential in preventing undesired channel blocks. In this study, our goal is to build ligand-based models based on heteroatom types and numbers from extensive ligand libraries that contain data on the chemical constitution of ligands and their associated hERG channel blockage (i.e., pIC50 values). QSAR models were developed to analyze the key structural components influencing compound activity, with the KPLS method emerging as the most efficient, facilitating the construction of models based on eight distinct fingerprints. Then, the influence of heteroatoms on the activity of the hERG blockers was investigated in detail, which demonstrated the involvement of some heteroatoms. By quantifying the effect of the heteroatoms on the pIC50 activity, 6 pairs of compounds were selected for Glide SP and Glide XP docking. The resulting poses were used in molecular dynamics simulations and Prime-MM/GBSA calculations per residue for deeper study and analysis.
Benzer Tezler
- Developing novel spectrum occupancy prediction and physical layer security techniques
Yenilikçi spektrum doluluk tahmini ve fiziksel katman güvenlik teknikleri geliştirme
MEHMET ALİ AYGÜL
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Medipol ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜSEYİN ARSLAN
- Developing novel radio resource management techniques for 5G and beyond
5G ve sonrası için özgün radyo kaynak yönetimi tekniklerinin geliştirilmesi
AHMET YAZAR
Doktora
İngilizce
2020
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Medipol ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜSEYİN ARSLAN
- Developing novel techniques for spatial domain LSB i̇mage steganography
Spatıal domain LSB görüntü steganografisi için yeniteknikler geliştirme
DANISH SHEHZAD
Doktora
İngilizce
2019
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKadir Has ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TAMER DAĞ
- Developing novel targeted therapies towards high grade glioma (HGG) by using omics data integration approaches
Omics veri entegrasyon yaklaşımlarını kullanarak yüksek dereceli gliomaya (HGG) yönelik yeni hedefli tedavilerin geliştirilmesi
FADİME ÖZTOPRAK
Doktora
İngilizce
2023
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
DOÇ. DR. ZERRİN IŞIK
- Developing novel model for disease detections by processing medical data with artificial intelligence techniques
Yapay zeka teknikleri teknikleriyle tıbbi verileri kullanarak tespit yapan yeni bir model ve algoritma geliştirme
DERYA YELİZ COŞAR SOĞUKKUYU
Doktora
İngilizce
2023
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolAltınbaş ÜniversitesiElektrik ve Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OĞUZ ATA