Geri Dön

Developing novel hERG blocker models using heteroatom type and numbers from extensive ligand libraries

Ultra büyük ligand kitaplıklarından heteroatom numaralarına dayalı yeni hERG bloker modellerinin oluşturulması

  1. Tez No: 816749
  2. Yazar: SAFA HADDAD
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. KADER ŞAHİN, PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Tıbbi Biyoloji, Bioengineering, Biotechnology, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: hERG Kanalları, Heteroatomlar, kardiyotoksisite, Moleküler Bağlanma Modellemesi, MD Simülasyonlar, hERG channels, Heteroatoms, Cardiotoxicity, Molecular docking, MD simulations
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 109

Özet

İnsan Ether-à-go-go'yla bağlantılı gen (hERG) tarafından kodlanan voltaj kapılı potasyum kanalı KV11.1, aksiyon potansiyelinin membran repolarizasyonu için çok önemlidir. Bu hERG1 kanalı inhibe edildiğinde ventriküler repolarizasyon periyodu uzar ve uzun QT sendromuna neden olarak ciddi kardiyovasküler bozukluklarla sonuçlanır. hERG kanallarının gözenek alanındaki intrakaviter bağlanma bölgesine gelişigüzel bağlanan çeşitli ilaçlar, ilaca bağlı LQTS adı verilen benzer bir arızaya neden olur. hERG'nin inhibisyonu, ilaç geri çekilmesinin ana nedeni haline gelmektedir. Etkili hERG kanal blokajı için temel etkileşimlerin belirlenmesi, istenmeyen kanal blokajlarının önlenmesinde esastır. Bu çalışmada amacımız, ligandların kimyasal yapısı ve bunlarla ilişkili hERG kanal blokajı (yani, pIC50 değerleri) hakkında veriler içeren kapsamlı ligand kitaplıklarından heteroatom türleri ve sayılarına dayalı ligand tabanlı modeller oluşturmaktır. QSAR modelleri, bileşik aktiviteyi etkileyen temel yapısal bileşenleri analiz etmek için geliştirildi, KPLS yöntemi en verimli olarak ortaya çıktı ve sekiz farklı parmak izine dayalı modellerin oluşturulmasını kolaylaştırdı. Daha sonra, heteroatomların hERG blokerlerinin aktivitesi üzerindeki etkisi, bazı heteroatomların dahil olduğunu göstererek ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Heteroatomların pIC50 aktivitesi üzerindeki etkisinin ölçülmesiyle, Glide SP ve Glide XP yerleştirme için 6 çift bileşik seçildi. Ortaya çıkan pozlar, daha derin çalışma ve analiz için moleküler dinamik simülasyonlarında ve kalıntı başına Prime-MM/GBSA hesaplamalarında kullanıldı.

Özet (Çeviri)

The voltage-gated potassium channel, KV11.1, encoded by the human Ether-à-go-go, Related Gene (hERG) is crucial for the membrane repolarization of the action potential. The period of ventricular repolarization is prolonged when this hERG1 channel is inhibited causing long QT syndrome which, results in severe cardiovascular disorders. Various drugs binding indiscriminately to the intracavitary binding site in the pore domain of hERG channels cause a similar malfunction called drug induced LQTS. The inhibition of hERG has become the major reason for drug withdrawals. Identifying key interactions for effective hERG channel blockade is essential in preventing undesired channel blocks. In this study, our goal is to build ligand-based models based on heteroatom types and numbers from extensive ligand libraries that contain data on the chemical constitution of ligands and their associated hERG channel blockage (i.e., pIC50 values). QSAR models were developed to analyze the key structural components influencing compound activity, with the KPLS method emerging as the most efficient, facilitating the construction of models based on eight distinct fingerprints. Then, the influence of heteroatoms on the activity of the hERG blockers was investigated in detail, which demonstrated the involvement of some heteroatoms. By quantifying the effect of the heteroatoms on the pIC50 activity, 6 pairs of compounds were selected for Glide SP and Glide XP docking. The resulting poses were used in molecular dynamics simulations and Prime-MM/GBSA calculations per residue for deeper study and analysis.

Benzer Tezler

  1. Developing novel spectrum occupancy prediction and physical layer security techniques

    Yenilikçi spektrum doluluk tahmini ve fiziksel katman güvenlik teknikleri geliştirme

    MEHMET ALİ AYGÜL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Medipol Üniversitesi

    Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜSEYİN ARSLAN

  2. Developing novel radio resource management techniques for 5G and beyond

    5G ve sonrası için özgün radyo kaynak yönetimi tekniklerinin geliştirilmesi

    AHMET YAZAR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Medipol Üniversitesi

    Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜSEYİN ARSLAN

  3. Developing novel techniques for spatial domain LSB i̇mage steganography

    Spatıal domain LSB görüntü steganografisi için yeniteknikler geliştirme

    DANISH SHEHZAD

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKadir Has Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TAMER DAĞ

  4. Developing novel targeted therapies towards high grade glioma (HGG) by using omics data integration approaches

    Omics veri entegrasyon yaklaşımlarını kullanarak yüksek dereceli gliomaya (HGG) yönelik yeni hedefli tedavilerin geliştirilmesi

    FADİME ÖZTOPRAK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY

    DOÇ. DR. ZERRİN IŞIK

  5. Developing novel model for disease detections by processing medical data with artificial intelligence techniques

    Yapay zeka teknikleri teknikleriyle tıbbi verileri kullanarak tespit yapan yeni bir model ve algoritma geliştirme

    DERYA YELİZ COŞAR SOĞUKKUYU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolAltınbaş Üniversitesi

    Elektrik ve Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. OĞUZ ATA