Nöronal seroid lipofuksinozis tip 2 (CLN2) hastalığının moleküler temellerinin belirlenmesi
Determination of Molecular Basis of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 2 (CLN2) Disease
- Tez No: 820215
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHVEŞ PODA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 82
Özet
Nöronal Seroid Lipofuksinosiz'ler (NCL'ler), çocuklarda kalıtımsal nörodejenerasyonun en yaygın sebebidir. NCL'nin bir alt tipi olan nöronal seroid lipofuksinozis Tip 2 (CLN2) hastalığında, lizozomal tripeptidil peptidaz 1 (TPP1/CLN2) genindeki değişimler sebebiyle fonksiyonel enzim aktivitesinde düşüş görülmektedir. Otozomal resesif kalıtım gösteren CLN2'nin insidansı coğrafi bölge ve etnik kökene bağlı olarak değişkenlik göstermekte olup ülkemizdeki insidans tam bilinmemektedir. Hastalar genellikle geç çocukluk veya erken ergenlik döneminde kaybedilmektedir. TPP1/CLN2 (13 ekzon) geninin kodlama dizisi 1692 bazdan, proteini 563 amino asitten oluşmakta ve tek bir fonksiyonel transkripti bilinmektedir. CLN2 teşhisi, TPP1 enzim eksikliğinin ve/veya ilişkili gendeki mutasyonların saptanmasıyla sağlanmaktadır. İlk basamak olarak, hasta ve kontrol gruplarında (n=23), TPP1 enzim düzeyleri tespit edilmiştir. Sonrasında uzun okumalı dizileme platformunda (n=23), genin tümü (6655bp, 13 ekzon, 12 intron, 3' ve 5'UTR), birbirini tamamlayan beş parça halinde (6846bp) dizilenmiştir. Bu dizileme sonucunda, yedi indeks vakanın tümünde toplam dört farklı patojenik varyant tespit edilmiştir. Bir vakada homozigot“missense”c.857A>G (p.Asn286Ser), iki vakada homozigot c.1204G>T (p.G402Ter), üç vakada homozigot c.622C>T (p.Arg208Ter), bir vakada ise birleşik heterozigot olarak c.622C>T (p.Arg208Ter) ve c.225A>G (p.(Tyr76Lysfs*10)) değişimi saptanmıştır. Ayrıca benign olarak bir missense, bir çerçeve kayması, altı intronik, bir sinonim, üç 3'UTR varyantı tanımlanmıştır. Cerliponase alfa, CLN2 için mevcut tek enzim replasman tedavisidir. Düzenli tedavinin hem klasik hem de atipik hastalarda motor ve dil fonksiyonlarındaki düşüşü yavaşlatabildiği gösterilmiştir. Hastalarda gelişen nörodejeneratif hasarın geri döndürülebilir olmaması sebebiyle enzim replasman tedavisine olabildiğince erken başlanması gerekmektedir. Hastalığın tanısının ivedilikle verilmesi bu nedenle gereklidir ve uzun okumalı dizileme teknolojileri hızlı ve efektif bir alternatif oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (NCLs) are the most common cause of inherited childhood-onset neurodegeneration, with Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 2 (CLN2) being a subtype characterized by decreased enzyme activity due to (TPP1/CLN2) gene alterations. CLN2 patients typically die in late infancy or early adolescence. The TPP1/CLN2 gene (13 exons/1692 nucleotides) codes for one functional transcript, leading to a protein encompassing 563 amino acids. Diagnosis of CLN2 disease is established through detecting TPP1 enzyme deficiency and/or identifying the gene mutations. TPP1 enzyme levels were assessed in patient (n=7) and control groups (n=16). Using long-read sequencing technology, the entire gene sequence of TPP1 (6655 bp, 13 exons, 12 introns, 3'; and 5'; UTR) was sequenced in five overlapping fragments (6846 bp). Sequencing resulted in indentifying four pathogenic variants in all seven probands. One case exhibited a homozygous“missense”c.857A>G (p.Asn286Ser), two cases homozygous c.1204G>T (p.G402Ter), three cases c.622C>T (p.Arg208Ter) variant, and in one case, both the c.622C>T (p.Arg208Ter) and the c.225A>G (p.(Tyr76Lysfs*10)) alterations were detected as heterozygous form. Furthermore, one benign missense, one frameshift, six intronic, one synonymous, and three 3'UTR variants were also identified. Cerliponase alfa is the only available enzyme replacement therapy for CLN2, which may decelerate the decline in motor and language functions in classical and atypical patients. Since the neurodegenerative findings cannot be reversed, initiating enzyme replacement therapy as early as possible is paramount importance. Therefore, a prompt diagnosis of the disease is imperative, and long-read sequencing technologies provide a swift and effective alternative for achieving this goal.
Benzer Tezler
- Çocukluk döneminde santral sinir sisteminin nörometabolik dejeneratif hastalıklarında manyetik rezonansla görüntülemenin ayırıcı tanıya katkısı
Additional role at differential diagnosis of magnetic resonance imaging in central nervous systems
GÜLHATUN KILIÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2002
Nörolojiİstanbul ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. CENGİZ YALÇINKAYA
- Progresif miyoklonik epilepsilerde tüm ekzom dizileme yöntemi ile ilişkili genlerinin araştırılması
Investigation of genes in progressive myoclonic epilepsies with all whole exome sequencing
GAREN HARYANYAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SİBEL AYLİN UĞUR İŞERİ
- 3-hidroksibütirat'ın SH SY-5Y hücre hattında hidrojen peroksit toksisitesi üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of 3-hydroxybutyrate on hydrogen peroxide toxicity in SH SY-5Y cell line
SAMAR MOHAMED ALI AHMED
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEM GÜRSOY ÇALAN
- Aminoglutethimid'in nöronal hücre hatlarında Steroid Sentezi ve Amiloid βpeptit toksisitesi üzerine etkisi
The effect of Aminogluthetimide on Amyloid beta Toxicicity in neuronal cell lines
CUMHUR DOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PINAR AKAN
- Nöronal hücre hatlarında Amiloid beta peptidin oluşturduğu hasarda nörosteroidlerin rolü
The role of neurosteroids on Amyloid beta toxcitiy in neuronal cell lines
ÖZLEM GÜRSOY ÇALAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. PINAR AKAN