Geri Dön

Identification of ABE2A as a circadian amplitude enhancer with drug-like potency

Bir sirkadiyen saat genliği arttırıcısı olarak potansiyel bir ilaç adayı olan ABE2A'nın tanımlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 821817
  2. Yazar: BAŞAK VELİOĞLU ULUBAŞ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biyoloji, Biyoteknoloji, Biochemistry, Biology, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 74

Özet

Birçok canlı türünün evrimsel olarak dünyanın kendi çevresindeki dönüş süresine uyum sağlama sistemi bulunmaktadır. Bu endojen mekanizmaya sirkadiyen ritim denir. Bu ritim fizyolojiyi ve davranışı kontrol eden otonom 24 saatlik bir döngü olarak tanımlanabilir. Dolayısıyla, vücudumuzdaki birçok sürecin düzgün çalışması için sağlam bir sirkadiyen saat gereklidir. Vücudumuzdaki sirkadiyen saat işleyişinin kontrol merkezi, ipRGC'ler tarafından algılanan ışığı baz alan SCN (suprakiazmatik çekirdek)'dir. SCN, hücresel saatleri ve periferik dokuları düzenler ve nöral veya hormonal sinyallerin yardımıyla bunları koordine eder. Bu salınımlı sistem, transkripsiyonel translasyonel düzenleyici geri besleme döngülerine (TTFL'ler) bağlıdır. Ana döngü, CLOCK, BMAL1 (pozitif kol) ile CRYler, PERler (negatif kol) içerir. Mekanistik olarak, CLOCK ve BMAL1 birbirleriyle sitozolde etkileşime girerler. Ardından bu heterodimer hücre çekirdeğine geçer ve CRYPTOCHROME (CRY) ve PERIOD (PER) promotorunda yer alan E-Box elementlerine bağlanır. CRY, PER ve kazein kinaz I izoformu epsilon (CK1ε) sitozolde complex oluşturarak hücre çekirdeğine girer ve CLOCK-BMAL1 tarafından regüle edilen kendi transkripsiyonlarını inhibe eder. Bu mekanizmada bir bozulma olduğunda hastalıklar veya bozukluklar ortaya çıkabilir. Bu bozulmuş mekanizmayı düzeltmek için küçük molekül modifikatörleri önemli birer araçtır. Bu çalışmamda, CLK8 molekülünün 100 kat daha etkili bir türevi olan ABE2A adlı yeni bir küçük molekülü karakterize ettim. ABE2A, özellikle CLOCK ile etkileşimini artırarak sirkadiyen ritmin genliğini artırırken CLOCK ile BMAL1 arasındaki etkileşimi azaltmaktadır. Yapılan deneyler, ABE2A'nın CLOCK, BMAL1'ın hücre çekirdeğindeki bulunma miktarını azalttığını ve BMAL1'ın sitoplazmadaki bolluğunu artırdığını ortaya çıkarmıştır. ABE2A, CLOCK protein seviyesini azaltırken PER2 seviyesini arttırmaktadır. Ayrıca DBP, BMAL1 and PER2 gibi saat genlerinin ifadesini düşürmektedir. Genel olarak, CLK8'e benzer şekilde, ABE2A hücre çekirdeği içindeki pozitif kol bileşenlerini azaltarak negatif kolun transkripsiyonunu sınırlar. Böylece TTFL'deki baskılama aktivitesi stabilize olur ve sirkadiyen ritmin genliği artar. Bu nedenle ve nanomolar dozlarda etkili olması sebebiyle, ABE2A, metabolik hastalıklar, ruh hali bozuklukları ve hızlanmış yaşlanma gibi azalmış genliğe bağlı sağlık sorunlarına karşı bir ilaç adayı olarak değerlendirilmektedir.

Özet (Çeviri)

Many species have an adaptation system to the period of the solar day. This endogenous mechanism is called the circadian clock, which can be defined as an autonomous 24h cycle controlling daily rhythms in physiology and behavior. Thus, a robust circadian clock is required for many processes in our body to work smoothly. Our body's control center of circadian clock operation is SCN (suprachiasmatic nucleus), which uses the phoetic input sensed by intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs). SCN regulates cellular clocks and peripheral tissues and coordinates them with the help of neural or hormonal signals. This oscillatory system depends upon transcriptional translational regulatory feedback loops (TTFLs). The main loop consists of CLOCK, BMAL1 (positive arm), and CRYs, PERs (negative arm). Mechanistically, CLOCK and BMAL1 interact with each other in the cytosol. Then this heterodimer translocates into the nucleus and binds to E-Box elements within the promoter of CRYPTOCHROME (CRY) and PERIOD (PER). Cryptochrome (CRY), PER, and the epsilon isoform of casein kinase I (CK1ε) form a complex in the cytosol that enters the nucleus and inhibits their own transcription regulated by CLOCK and BMAL1 heterodimer. Any disruption in this mechanism may result in diseases or disorders. Small molecule modifiers are efficient tools to repair this perturbed mechanism and have many advantages over other therapeutic approaches. In my study, I characterized a novel small molecule called ABE2A, 100 times more effective derivative of the CLK8 molecule, which increases the amplitude of circadian rhythm by specifically interacting with CLOCK and decreasing the interaction between CLOCK and BMAL1. Further experiments revealed that ABE2A decreases the nuclear abundance of CLOCK, BMAL1 and increases the cytosolic abundance of BMAL1. Additionally, it reduces the total cell protein level of CLOCK and increases PER2. ABE2A also affects the transcriptional levels of E-box and D-box-regulated genes. For instance, it drops the expression of core clock genes such as DBP, BMAL1, and PER2. Overall, similar to CLK8, ABE2A reduces the positive arm components in the nucleus, limiting the transcription of the negative arm. Thus, the repression activity in the TTFL is stabilized, and the amplitude of the circadian rhythm enhances. For these reasons, and also by being effective at nanomolar doses, ABE2A has a drug-like potency against various health problems related to decreased amplitude, such as some metabolic diseases, mood disorders, and accelerated aging.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    497619

    Epileptik nöbet sınıflamaları (ılae-1981 ve ılae-2017): Modüler eğitim programı ile pediatri asistanları örnekleminde karşılaştırılması

    Epileptic seizure classification (ilae-1981 and ilae-2017): Comparison of modular education program among residents in pediatrics

    MAHARRAM IMANLI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. HASAN TEKGÜL

  2. Tez No

    411966

    Doğu karadeniz bölgesinde osteoporoz için risk faktörlerinin tespiti

    Identification of risk factors for osteoporosis in the region of east black sea

    MÜNEVVER SERDAROĞLU BEYAZAL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET TOSUN

  3. Tez No

    412850

    İntrakranial meningiomlardaMGMT, CDKN2A, GSTP1 ve THBS1 genlerinin promotor bölge metilasyon kalıplarının belirlenmesi

    Identification of promoter region methylation patterns seen at the MGMT, CDKN2A, GSTP1 and THBS1 genes of intrakranial meningiom patients

    FATİH AYDEMİR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    GenetikBaşkent Üniversitesi

    Nöroşirürji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET NUR ALTINÖRS

  4. Tez No

    413427

    Identification of Colchicum L. species of Turkey's flora by sequence analysis of nrDNA its region

    Türki̇ye florasına ai̇t Colchi̇cum L. türleri̇ni̇n nrDNA its bölgesi̇ di̇zi̇ anali̇zleri̇ i̇le beli̇rlenmesi̇

    SEREN METE

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyomühendislikMarmara Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHU ALTINKUT UNCUOĞLU

  5. Tez No

    413540

    Niğde ilinde doğal yayılış gösteren Crambe türlerinin teşhisi ve kalite özelliklerinin belirlenmesi

    Identification of Crambe sp. naturally grown in the province Nigde and determination of quality features

    CEMİLE GÖKÇE

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    ZiraatÇukurova Üniversitesi

    Tarla Bitkileri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. LEYLA SEZEN TANSI

Geri Dön