Development of cinchona based catalysts guided by computational insights for asymmetric synthesis
Asimetrik sentez için hesaplamalı anlayış ile kinkona tabanlı katalizörler geliştirilmesi
- Tez No: 822361
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SEMİN FUNDA OĞUZ, PROF. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 176
Özet
3-substitüe 2-oksindollerin nitrosobenzen ile reaksiyonu çekici ürün dağılımına sahiptir. Bu reaksiyonda farklı biyolojik aktivitelere sahip iki farklı ürün elde etmek mümkündür. Ancak, nitrosoarenlerin yüksek reaktivitesi ve O- ve N-selektiviteyi etkileyen bilinmeyen faktörler nedeniyle bu ürünlerin regioselektivite ve enantioselektivitesini kontrol etmek zorlu bir süreçtir. Bu çalışmada, grubumuzda geliştirilen CIPOC (Potansiyel (Organo)Katalizörlerin Hesaplama Yoluyla Tanımlanması) adlı bir hesaplama yaklaşımını ilk kez kullanarak, hedef reaksiyonun aktivitesini ve seçiciliğini yönlendiren faktörler hakkında bilgi edinmeyi ve henüz keşfedilmemiş yeni katalitik yapıları ortaya çıkararak deneyleri yönlendirmeyi amaçladık. CIPOC, kuantum mekaniksel olarak optimize edilmiş geçiş konumu modelleri (teozimler) kullanarak optimal katalitik grupları ve bu grupların sübstrat etrafında üç boyutlu yerleşimlerini ve bu katalitik öğeleri, ilaç tasarımında yaygın olarak kullanılan farmakofor sorgu araçlarıyla organokatalizör veritabanının konformer kütüphanelerinde tarar. Hesaplamalar, hidroksiaminasyonun, tek adımlı bir eklenme-proton transfer mekanizmasıyla ilerleyen ana reaksiyon yolu olduğunu gösterdi. Veritabanımızdaki hiçbir katalizör, aminoksilasyon ürünlerinin dağılımını yönlendirmek için belirlenemedi. Hidroksiaminasyon reaksiyonu için ümit verici etkinlik ve seçicilik vadeden toplam 9 katalizör deneysel test edilmek üzere etkili ve seçici katalizörler olarak önerildi. Önerilen bileşikler arasında hedef reaksiyon için dört tanesi sentezlendi ve ilk kez aktivite için test edildiler. Reaksiyon şartlarını optimize etmek için reaksiyon süresi, sıcaklık, reaktan oranı ve çözücünün etkisi incelendi. Ürünlerin karakterizasyonu, protonlama ile N-O bağının önemli ölçüde zayıflamasını gösteren hesaplamalara ileveten doğrulanan, aminoksilasyon ürünü için basit bir ayrışma yoluna işaret etti. Ayrışma ürünleri, terapötik bileşiklerde yaygın olan C3-hidroksi taşıyan stereojenik merkeze erişim açısından özellikle ilgi çekicidir. Ayrışma ürünü ve buna bağlı olarak da aminoksilasyon ürünü için en yüksek enantioselektiviteye %98.4 olarak 0°C'de üre içeren kinkona katalizörü kullanılarak ulaşıldı.
Özet (Çeviri)
The reaction of 3-substituted 2-oxindoles with nitrosobenzene has an attractive product distribution. It is possible to obtain two different products with different biological activities in this reaction. However, controlling the regioselectivity and enantioselectivity of these products is challenging due to high reactivity of nitrosoarenes and the unknown factors influencing O- and N- selectivity. In this work, we employ for the first time a computational approach developed in our group, called CIPOC (Computational Identification of Potential (Organo)Catalysts) to gain insights into the factors that govern the activity and selectivity of the target reaction and guide experiments by uncovering novel catalytic structures not yet explored. CIPOC uses quantum mechanically optimized transition state models (theozymes) to determine optimal catalytic groups and their 3D arrangements around the substrates, and screens these catalytic elements in the conformer libraries of an organocatalyst database, consisting of 1586 candidates, using pharmacophore query tools commonly used for drug design. Calculations identified hydroxyamination as the major reaction pathway that proceeds via a concerted addition-proton transfer mechanism. No catalysts in our database could be determined to steer the product distribution towards the aminoxylation products. A total of nine new catalysts, predicted to give promising efficiencies and selectivities, were proposed for experimental testing as efficient and selective catalysts for hydroxyamination reaction. Among the proposed compounds, four of them were synthesized and tested for activity for the first time for the target reaction. The effect of reaction time, temperature, reactant ratio, solvent were studied to optimize the reaction conditions. Characterization of the products pointed out to a facile decomposition pathway for the aminoxylation product, which was further justified by computations showing a significant weakening of the N-O bond upon protonation. The decomposition product is of particular interest to access C3-hydroxy-bearing stereogenic center, a motif common in therapeutic compounds. The highest enantioselectivity for the decompositon and accordingly the aminoxylation product was achieved as 98.4% by the urea-based cinchona catalyst at 0°C.
Benzer Tezler
- Kiral schiff bazlarının bakır komplekslerinin asimetrik nitro aldol reaksiyonlarında kullanımı
Application of chiral schiff bases of cu complexes in the asymmetric nitro aldol reactions
MEHMET ÇOLAK
- Nmr spectroscopy for metabolic profiling of plant extracts
Başlık çevirisi yok
ALİ YILMAZ
Doktora
İngilizce
2012
Eczacılık ve FarmakolojiKøbenhavns Universitet (University of Copenhagen)DR. ANNA K. JAGER
DR. NILS T. NYBERG
- Kinolin sübstitüe ftalosiyaninlerin sentezi, optik ve elektrokimyasal özelliklerinin incelenmesi
Synthesis and examination of optical and electrochemical properties of quinoline-substituted phthalocyanines
FUAT DAHİL
- Generation and virtual screening of an organocatalyst database
Organokatalizör veritabanı oluşturulması ve sanal taraması
BERİL GÜLKAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Kimya MühendisliğiYeditepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
