Geri Dön

Developing novel targeted therapies towards high grade glioma (HGG) by using omics data integration approaches

Omics veri entegrasyon yaklaşımlarını kullanarak yüksek dereceli gliomaya (HGG) yönelik yeni hedefli tedavilerin geliştirilmesi

  1. Tez No: 842778
  2. Yazar: FADİME ÖZTOPRAK
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY, DOÇ. DR. ZERRİN IŞIK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, Düşük Dereceli Glioma, Transkriptomik, Ko-ekspresyon Analizi, DNA Metilasyonu, Biyoinformatik, İlaç-Gen Etkileşim, Glioblastoma, Lower Grade Glioma, Transcriptomics, Co-expression Analysis, DNA Methylation, Bioinformatics Pipeline, Drug-Gene Interaction
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
  10. Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 132

Özet

Gliomalar, glial hücrelerde gelişen beyin tümörleridir ve farklı alt tiplerle ilişkili intertümörel heterojenite tedaviyi zorlaştırıcı bir faktör olup, hastalar için kötü prognoza ve sonuçlara yol açar. Bu çalışma, araştırmacıların kullanımına açık olan transkriptomik ve DNA metilasyon veri setlerinden yararlanılarak yüksek dereceli gliomalar (HGG) / glioblastoma multiforme'ye (GBM) dönüşme potansiyeline sahip düşük dereceli gliomalar (LGG) ile ilişkili spesifik gen imzalarını hedef alabilen önceden belirlenmiş ilaçların kullanılmasını veya yeni terapi hedeflerinin belirlenmesi amaciyla gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla, LGG IDH mut pTERT-, IDH mut pTERT+, IDH wt pTERT- ve IDH wt pTERT+'nin spesifik alt tiplerinde ortak ekspresyon modüllerini ve bunlarla ilişkili yolakarı belirledik. Bu alt tiplere dayanarak ortak gen ifade modülleri oluşturduk ve sırasıyla sinaps yolakları ve bağışıklıkla ilgili yolaklar gibi ortak ve farklı zenginleştirilmiş yolaklar bulduk. Diferansiyel olarak eksprese edilen genleri (DEG'ler) daha ileri düzeyde araştırdık ve DEG'leri ilgili ortak ekspresyon modüllerinde haritaladıktan sonra ifadesi artmış GNG12 ve ifadesi azalmış PLCB1, GRIA2, GABRA3 ve GNAL'den oluşan bir gen imzası belirledik. Bu gen imzasının ilaç-gen etkileşimi analizimize dahil edilmesi bizi 5 genden 4'ünü hedef alabilen 4 ilaca (Vemurafenib, Vanadyum Pentoksit, Imatinib ve Cisplatin) yönlendirdi. Bu nedenle, bu ilaçların kombinasyonunun düşük ve yüksek dereceli gliomalara karşı sinerjistik etkilerinin araştırılmasını öneriyoruz. Ayrıca alt tipe özgü bir şekilde hedeflenebilecek epigenetik faktörleri içeren ağlar geliştirmek için transkriptomik ve DNA metilasyon verilerini entegre ettik. Analizimiz, PRMT5'in LGG alt tipinden bağımsız bir hedef olarak kullanılabileceğini ve WEE1'in, pTERT durumuna bakılmaksızın IDH wt için spesifik bir hedef olduğunu ortaya çıkardı. Bu hedeflerin spesifik kimyasal inhibitörlerinin mevcut olması bulgularımızı klinik öncesi çalışmalarda kullanım açısından faydalı kılmaktadır.

Özet (Çeviri)

Gliomas are the brain tumors that develop in glial cells and present severe challenges based on intertumoral heterogeneity associated with different subtypes, further leading to poor prognosis and outcomes for patients. This study was conducted to utilize the transcriptomics and DNA methylation datasets available to researchers to arrive at conclusions that can be utilized for either screening novel targets or use already established drugs that can target the specific gene signatures associated with low grade gliomas (LGGs), which develop into high grade gliomas (HGGs) or Glioblastoma multiforme (GBM). We identified co-expression modules and their associated pathways for specific subtypes of LGG IDH mut pTERT-, IDH mut pTERT+, IDH wt pTERT-, and IDH wt pTERT+. We constructed co-expression modules based on these subtypes and found common and different enriched pathways as synapse pathways and immune-related pathways, respectively. We further explored the differentially expressed genes (DEGs) and found a gene signature of upregulated GNG12 and downregulated PLCB1, GRIA2, GABRA3, and GNAL after mapping DEGs on our co-expression modules of interest. This gene signature was included in our drug-gene interaction analysis, leading us to 4 drugs (Vemurafenib, Vanadium Pentoxide, Imatinib, and Cisplatin,) that can target 4 out of 5 genes. Therefore, we recommend exploring the synergistic effects of the combination of these drugs against low and high grade gliomas. We also integrated transcriptomics and DNA methylation data to develop networks including epigenetic factors that can be targeted in a subtype specific manner. Our analysis revealed that PRMT5 can be used as a target irrespective of the LGG subtype and WEE1 is a specific target for IDH wt regardless of pTERT status. The specific chemical inhibitors of these targets being available could facilitate translation of our findings into preclinical settings.

Benzer Tezler

  1. Studying the anti-cancer potential of an anti-diabetic small molecule inhibitor SR-18292 in prostate cancer cell models

    Diyabet karşıtı etkisi bilinen SR-18292 küçük molekülün kanser karşıtı etkisinin prostat kanseri hücre modellerinde araştırılması

    RABİA ERDOĞDU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Tıbbi Biyolojiİstanbul Medeniyet Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ÜMMÜHAN DEMİR

  2. İnsan gen yolaklarında ikâme modelleme ve makine öğrenmesi kullanarak varyant analizi

    Variant analysis in human gene networks using surrogate modelling and machine learning

    FURKAN AYDIN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜHA TUNA

  3. Over kanser tedavisinde reseptör hedefli in siliko ligand tasarımının in vitro incelenmesi

    In vitro investigation of receptor targeted in silico ligand design in ovarian cancer therapy

    HİLAL ŞENTÜRK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoteknolojiBezm-i Alem Vakıf Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FAHRİ AKBAŞ

  4. Identification of epigenetic factors that will overcome therapy resistance in triple-negative breast cancer

    Üçlü negatif meme kanserinde tedavi direncini kırabilecek epigenetik faktörlerin belirlenmesi

    ÖZLEM YEDİER BAYRAM

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER

  5. CRISPR-Cas9 aracılı PIK3CA gen modifikasyonunun kanser hücreleri üzerindeki terapötik etkilerinin araştırılması

    CRISPR-Cas9 mediated PIK3CA modification as a novel treatment modality in cancer

    ÖZGE SÖNMEZLER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyomühendislikÇukurova Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ATIL BİŞGİN