Developing novel targeted therapies towards high grade glioma (HGG) by using omics data integration approaches
Omics veri entegrasyon yaklaşımlarını kullanarak yüksek dereceli gliomaya (HGG) yönelik yeni hedefli tedavilerin geliştirilmesi
- Tez No: 842778
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY, DOÇ. DR. ZERRİN IŞIK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Biyoloji, Genetics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, Düşük Dereceli Glioma, Transkriptomik, Ko-ekspresyon Analizi, DNA Metilasyonu, Biyoinformatik, İlaç-Gen Etkileşim, Glioblastoma, Lower Grade Glioma, Transcriptomics, Co-expression Analysis, DNA Methylation, Bioinformatics Pipeline, Drug-Gene Interaction
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Gliomalar, glial hücrelerde gelişen beyin tümörleridir ve farklı alt tiplerle ilişkili intertümörel heterojenite tedaviyi zorlaştırıcı bir faktör olup, hastalar için kötü prognoza ve sonuçlara yol açar. Bu çalışma, araştırmacıların kullanımına açık olan transkriptomik ve DNA metilasyon veri setlerinden yararlanılarak yüksek dereceli gliomalar (HGG) / glioblastoma multiforme'ye (GBM) dönüşme potansiyeline sahip düşük dereceli gliomalar (LGG) ile ilişkili spesifik gen imzalarını hedef alabilen önceden belirlenmiş ilaçların kullanılmasını veya yeni terapi hedeflerinin belirlenmesi amaciyla gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla, LGG IDH mut pTERT-, IDH mut pTERT+, IDH wt pTERT- ve IDH wt pTERT+'nin spesifik alt tiplerinde ortak ekspresyon modüllerini ve bunlarla ilişkili yolakarı belirledik. Bu alt tiplere dayanarak ortak gen ifade modülleri oluşturduk ve sırasıyla sinaps yolakları ve bağışıklıkla ilgili yolaklar gibi ortak ve farklı zenginleştirilmiş yolaklar bulduk. Diferansiyel olarak eksprese edilen genleri (DEG'ler) daha ileri düzeyde araştırdık ve DEG'leri ilgili ortak ekspresyon modüllerinde haritaladıktan sonra ifadesi artmış GNG12 ve ifadesi azalmış PLCB1, GRIA2, GABRA3 ve GNAL'den oluşan bir gen imzası belirledik. Bu gen imzasının ilaç-gen etkileşimi analizimize dahil edilmesi bizi 5 genden 4'ünü hedef alabilen 4 ilaca (Vemurafenib, Vanadyum Pentoksit, Imatinib ve Cisplatin) yönlendirdi. Bu nedenle, bu ilaçların kombinasyonunun düşük ve yüksek dereceli gliomalara karşı sinerjistik etkilerinin araştırılmasını öneriyoruz. Ayrıca alt tipe özgü bir şekilde hedeflenebilecek epigenetik faktörleri içeren ağlar geliştirmek için transkriptomik ve DNA metilasyon verilerini entegre ettik. Analizimiz, PRMT5'in LGG alt tipinden bağımsız bir hedef olarak kullanılabileceğini ve WEE1'in, pTERT durumuna bakılmaksızın IDH wt için spesifik bir hedef olduğunu ortaya çıkardı. Bu hedeflerin spesifik kimyasal inhibitörlerinin mevcut olması bulgularımızı klinik öncesi çalışmalarda kullanım açısından faydalı kılmaktadır.
Özet (Çeviri)
Gliomas are the brain tumors that develop in glial cells and present severe challenges based on intertumoral heterogeneity associated with different subtypes, further leading to poor prognosis and outcomes for patients. This study was conducted to utilize the transcriptomics and DNA methylation datasets available to researchers to arrive at conclusions that can be utilized for either screening novel targets or use already established drugs that can target the specific gene signatures associated with low grade gliomas (LGGs), which develop into high grade gliomas (HGGs) or Glioblastoma multiforme (GBM). We identified co-expression modules and their associated pathways for specific subtypes of LGG IDH mut pTERT-, IDH mut pTERT+, IDH wt pTERT-, and IDH wt pTERT+. We constructed co-expression modules based on these subtypes and found common and different enriched pathways as synapse pathways and immune-related pathways, respectively. We further explored the differentially expressed genes (DEGs) and found a gene signature of upregulated GNG12 and downregulated PLCB1, GRIA2, GABRA3, and GNAL after mapping DEGs on our co-expression modules of interest. This gene signature was included in our drug-gene interaction analysis, leading us to 4 drugs (Vemurafenib, Vanadium Pentoxide, Imatinib, and Cisplatin,) that can target 4 out of 5 genes. Therefore, we recommend exploring the synergistic effects of the combination of these drugs against low and high grade gliomas. We also integrated transcriptomics and DNA methylation data to develop networks including epigenetic factors that can be targeted in a subtype specific manner. Our analysis revealed that PRMT5 can be used as a target irrespective of the LGG subtype and WEE1 is a specific target for IDH wt regardless of pTERT status. The specific chemical inhibitors of these targets being available could facilitate translation of our findings into preclinical settings.
Benzer Tezler
- Akciğer kanserlerinde tam kan parametreleri ve inflamatuar belirteçlerin sağkalıma etkisi
The effect of complete blood parameters and inflammatory markers on survival in lung cancers
GİZEM ARMAĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Göğüs HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiGöğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET BAHADIR BERKTAŞ
DR. KEREM ENSARİOĞLU
- A novel multi-tiered hybrid virtual screening pipeline for the discovery of WDR5-MLL1 interaction disruptors in precision cancer therapy
Kişiselleştirilmiş kanser tedavisine yönelik yeni bir yaklaşım:WDR5-MLL1 etkileşimini hedefleyen yeni moleküllerin keşfi içinçok katmanlı sanal tarama stratejisi
ANWAR HAMDAN ABUELRUB
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
OnkolojiBahçeşehir ÜniversitesiYapay Zeka Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- CRISPR-Cas9 aracılı PIK3CA gen modifikasyonunun kanser hücreleri üzerindeki terapötik etkilerinin araştırılması
CRISPR-Cas9 mediated PIK3CA modification as a novel treatment modality in cancer
ÖZGE SÖNMEZLER
- Over kanser tedavisinde reseptör hedefli in siliko ligand tasarımının in vitro incelenmesi
In vitro investigation of receptor targeted in silico ligand design in ovarian cancer therapy
HİLAL ŞENTÜRK
Doktora
Türkçe
2024
BiyoteknolojiBezm-İ Alem Vakıf ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. FAHRİ AKBAŞ
- Boronic acid conjugated peptide amphiphile systems for controlled drug release
Boronik asit konjuge edilmiş peptit amfifil sistemlerinin kontrollü ilaç salınım uygulaması
HATİCE KÜBRA KARA
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Biyokimyaİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
YRD. DOÇ. EDA YILMAZ
DOÇ. MUSTAFA ÖZGÜR GÜLER