Geri Dön

Interrogating the role of arginine methyltransferases in radiation response in glioma

Arginin metiltransferazların gliomda radyasyon yanıtındaki rolününün incelenmesi

  1. Tez No: 846436
  2. Yazar: BEYZA NUR KÖSEOĞLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıp Bilimleri Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 82

Özet

Radyoterapi (RT), genellikle tedavisi zor bir primer malign beyin tümörü olan glioblastoma (GBM) için önemli bir hayatta kalma süresini uzatan bir tedavidir. Tedavi başarısızlığı, tümör hücrelerinin tedaviye ve dirence adapte olmasına dayanmakta olup, bu, kaçınılmaz nüksün ana nedenlerinden biridir. Bu adaptif direncin moleküler mekanizmalarını anlamak ve etkili terapötik stratejiler tasarlamak son derece önceliklidir. Bu nedenle, RT yanıtındaki epigenetik modülatörleri, yani“radyosenzitizörleri”bulmak, GBM hastaları için hayati öneme sahiptir. Bu tez, Arginin metiltransferaz ailesinin (PRMT) inhibitörlerinin glioblastoma hücrelerinin RT yanıtı üzerindeki etkilerini araştırmaktadır. PRMT'ler, histonlar üzerinde metilasyon gerçekleştirerek histon modifikasyon enzimleri arasında yer alır ve bu şekilde transkripsiyonel aktiviteyi düzenler. PRMT'ler kanserle işlevsel olarak ilişkilendirilmiş olmalarına rağmen ve çeşitli PRMT inhibitörleri antikanser ilaçlar olarak kullanılmak üzere yoğun bir çaba gösterilmekteyken, PRMT inhibitörlerinin ve RT'nin kombinasyonel etkileri GBM'de iyi karakterize edilmemiştir. Laboratuvarımızın önceki epigenetik ilaçlarla yapılan kimyasal tarama sonucunda, GBM hücrelerinde birkaç PRMT inhibitörünü radyosenzitizör olarak tanımlamıştır. Bu tezde, bu bulgu daha ayrıntılı bir şekilde incelenmiştir. İlk olarak, PRMT inhibitörlerinin tek başlarına ajan olarak GBM hücre hatları üzerindeki etkileri test edilmiş ve ilaçların daha fazla incelenmesi için optimal dozlar seçilmiştir. PRMT inhibitörlerinin ve RT'nin birlikteki etkinliğini değerlendirmek için, U373 GBM hücreleri üzerinde çeşitli radyasyon dozları ve çeşitli PRMT inhibitörleri (MS023, MS049, SGC707 ve LLY283) ile yapılan hücre canlılığı analizleri gerçekleştirilmiştir. Özellikle, Tip-I PRMT ailesine yönelik olan MS023 adlı ilaç, RT ile birleştirildiğinde GBM hücrelerinin yaşamını önemli ölçüde etkilemiş ve proliferasyon kapasitesini azaltmıştır. Kimyasal yaklaşımın bir tamamlayıcısı olarak, ilgili PRMT enzim aile üyelerini kodlayan genlerin ekspresyonunu azaltmak için CRISPR/Cas9 tabanlı genetik ablasyon da kullanılmıştır. PRMT inhibisyonu ve RT'nin birleşik etkisi, bu çeşitli deneysel yaklaşımlar aracılığıyla kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Tezin sonraki aşamasında, PRMT inhibisyonu ile RT yanıtı arasındaki ilişkinin moleküler mekanizmaları, RNA dizileme kullanılarak araştırılmış ve GBM hücrelerinin transkriptomu üzerindeki MS023 ve iyonlaştırıcı radyasyonun etkileri tanımlanmıştır. Sonuçlar, PRMT inhibisyonunun hücre döngüsü ve mitozun işleyişi ile ilgili genlerin ekspresyonunu modüle ettiğini göstermektedir, bu da bu ilaçların GBM'de radyosenzitizasyon potansiyelinin kısmen nedeni olabilir. Bu bulgular, RT direnç mekanizmalarını tanımlamak ve GBM için özel olarak tasarlanmış yenilikçi kombinasyon terapi stratejileri geliştirmek için temel bir çerçeve oluşturuyor. PRMT inhibisyonunun RT yanıtındaki gözlemlenen etkiler, gelecekteki araştırmalar ve potansiyel klinik uygulamalar için umut verici yollar sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Radiotherapy (RT) is an important survival-prolonging treatment for glioblastoma (GBM), a largely incurable primary malignant brain tumor. The treatment failure relies on the adaptation of tumor cells to treatment and resistance, which is a major reason for inevitable recurrence. Understanding the molecular mechanisms behind this adaptive resistance and designing effective therapeutic strategies are of utmost priority. Therefore, finding epigenetic modulators of RT response, in other words,“radiosensitizers”, is crucial for GBM patients. This thesis investigates the effects of Arginine methyltransferase family (PRMT) inhibition on the RT response of glioblastoma cells. PRMTs are among histone-modifying enzymes, which provides methylation of arginine residues on histones, thereby regulating transcriptional activity. While PRMTs have been functionally implicated in cancer and there is a considerable effort for various PRMT inhibitors as anti-cancer drugs, combinatorial effects of PRMT inhibitors and RT have not been well-characterized in GBM. Our interest in PRMT inhibitors stems from our lab's previously conducted unbiased chemical screen with epigenetic drugs, which identified several PRMT inhibitors as radiosensitizers in GBM cells. In this thesis, this finding was further explored in detail. First, effects of PRMT inhibitors as single agents were tested on GBM cell lines and optimal doses of drugs were selected to be further explored. To assess the combined efficacy of PRMT inhibitors and RT, cell viability analyses were conducted on U373 GBM cells treated with various radiation doses and various PRMT inhibitors (MS023, MS049, SGC707, and LLY283). Particularly, the drug MS023, targeting the Type-I PRMT family, exhibited a significant impact on survival and reduced proliferation capacity of GBM cells when combined with RT. Additionally, as a complement to the chemical approach, CRISPR/Cas9-based genetic ablation was employed to reduce the expression of genes encoding relevant PRMT enzyme family members. The combined effect of PRMT inhibition and RT was comprehensively examined through these diverse experimental approaches. In the subsequent stage of the thesis, the molecular mechanisms underlying the relationship between PRMT inhibition and RT response were explored by using RNA sequencing and the effects of MS023 and ionizing radiation on the transcriptome of GBM cells were defined. The results indicate that PRMT inhibition modulates the expression of genes related to the functioning of cell cycle and mitosis, which may partly account for the radiosensitization potential of these drugs in GBM. These findings establish a foundational framework for identifying RT resistance mechanisms and devising innovative combination therapy strategies tailored for GBM. The observed effects of PRMT inhibition on RT response offer promising avenues for future research and potential clinical applications.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    397246

    Interrogating the function of chromatin modifying enzymes in TRAIL response of GBMs

    GBM'lerin TRAIL'a cevabında kromatin modifiye-edici enzimlerin fonksiyonlarının araştırılması

    İBRAHİM ÇAĞRI KURT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    GenetikKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER

  2. Tez No

    146059

    Temel geometrik şekil kavramlarının oluşturulmasında öğretim yöntemlerinin rolü

    The role of teaching methods in the forming of the basic geometric shapes concepts

    FİGEN MUĞLALI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2004

    Eğitim ve ÖğretimDokuz Eylül Üniversitesi

    Ortaöğretim Fen ve Matematik Alanları Eğitimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜSEYİN ALKAN

  3. Tez No

    862306

    Beyond protectionism–free trade dichotomy: The 'National Economy' and the 1908 boycott movement in the Ottoman Empire

    Himayecilik-serbest ticaret ikiliğinin ötesinde: 'Milli İktisat' ve Osmanlı İmparatorluğu'nda 1908 boykot hareketi

    HAZAN SERTKAYA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Siyasal BilimlerOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Siyaset Bilimi ve Kamu Yönetimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDEN ATTİLA AYTEKİN

  4. Tez No

    644640

    Cüveynî'nin mu'tezilî ahlak felsefesine yönelttiği eleştiriler

    Al-Juwayni's critiques of mu'tazilite moral philosophy

    SERAP OLGAÇ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    DinMarmara Üniversitesi

    İlahiyat Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HAYRETTİN NEBİ GÜDEKLİ

  5. Tez No

    791824

    Kadının toplumsal rolüne karşı direnen feminist tiyatro ve Ferhad ile Şirin oyunundaki kadın algısı

    The feminist theater resisting against women's social role and the perception of women in the drama Ferhad ile Şirin

    KUMSAL TÜNAY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Sahne ve Görüntü SanatlarıHaliç Üniversitesi

    Tiyatro Ana Sanat Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ECE ÖZİNAN

Geri Dön